Регистрация показателей судорожного припадка (минимальные эффективные дозы) при инфузии коразола не зависит от скорости его введения. Нами было отмечено, что значения величин регистрируемых показателей судорожного припадка также инвариантны (в широких пределах) скорости введения коразола, бикукуллина и пикротоксина, но не тиосемикарбазида. Концентрация судорожного агента в растворе, а следовательно, и объем вводимых растворов также несущественно влияют на значения ДКТС и ДТЭ. Например, через 1 ч после введения мышам барбитала натрия (160 мг/кг в/б) его в 1 %-ном растворе ДКТС и ДТЭ коразола составили 183,5 ± 14,2 и 457,0 ±27,3 мг/кг, а при введении его в 2 %-ном растворе — 185,1 ± 14,5 и 443,4 ±23,3 мг/кг [544].

Следующий этап, предшествующий исследованию взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики быстрообратимых эффектов, — определение формы зависимости доза—концентрация в плазме крови (тест-объекте) и биофазе действия (головном мозгу), а также отношения концентраций плазма крови/головной мозг в различных временных интервалах исследования.

Необходимо отметить, что целесообразность моделирования на основании данных содержания общего радиоактивного материала (в случае меченных радиоактивными изотопами лекарств) в плазме крови и биофазе действия (головном мозге) нуждается в дополнительном обосновании ввиду того, что многие препараты в организме подвергаются интенсивной биотрансформации и продукты их метаболизма могут обладать различной фармакологической активностью. Поэтому нами предложена схема определения всех метаболитов, состоящая из ряда последовательных этапов.

В связи с тем, что для любого момента времени сила фармакологического ответа — однозначная функция количества препарата в центральном отсеке (биофазе действия), нами изучалась взаимосвязь противосудорожного действия препаратов не только с дозами введенного вещества, но и с содержанием его в головном мозге экспериментальных животных. При этом необходимо одномоментное определение выраженности фармакологического эффекта и концентрации исходных препаратов и их метаболитов в биофазе действия.

Необходимым этапом в моделировании взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики является также установление формы зависимости концентрация—эффект при соотнесении «эффекторного отсека» (биофазы действия) к конкретной области обмена кинетической схемы распределения. Выше нами было показано, что форма зависимости доза—эффект представлена гиперболой первого порядка. Однако если даже к сказанному прибавить заключения о линейной зависимости «доза—концентрация» и о том, что головной мозг и плазма крови могут быть описаны как единый отсек кинетической схемы распределения, экспериментального решения требуют следующие вопросы: 1) является ли головной мозг (как кинетический отсек схемы распределения) адекватным «биофазе действия» или в схему распределения необходимо вводить фиктивный периферический «эффекторный отсек»? 2) являются ли величины Етах и d50 (C50) постоянными в течение опыта?

Теория и конкретные примеры соотнесения эффекта центральному (периферическому) отсеку кинетической схемы распределения, при выражении зависимости эффекта от концентрации уравнением Хилла (гипербола п-го порядка) представлены в работе. Достаточно показательным методом признано изучение формы зависимости эффект—концентрация в диапазоне исследования. Отсутствие значительного гистерезиса опытных данных свидетельствует о том, что противосудорожный эффект бенздиазипинов является концентрационно-центральным относительно кинетической схемы распределения соединений.

- Читать далее "Контроль эффективности лекарства. Фармакодинамическая модель"