Рецепторные макромолекулы могут пребывать в нескольких функционально-активных состояниях. Фундаментальным вопросом становится установление количества рецепторов в активных конформациях, что обусловливает фармакологический эффект, особенно после того как было показано, что один тип рецепторов может проявлять разные типы реакции с агониста-ми. Отсюда необходимость в усовершенствовании методики изучения in vivo действия агонистов, обратных агонистов и антагонистов.

Кроме того, некоторыми лигандами (модуляторами) могут быть индуцированы конформационные состояния рецептора, которые проявляют свое присутствие не в виде непосредственного физиологического ответа, а другим путем. Агонисты же, благодаря селективной афинности относительно различных конформаций, могут эти конформации перераспределять. В частности, многочисленные опытные данные свидетельствуют о том, что ГАМК-рецептор имеет агонист- и антагонист-аффинные конформации. при связывании. Таким образом, оккупационные фармакологические модели могут быть ключом к данному направлению рецепторной фармакологии.

Если при воздействии лиганда на рецептор характеристическое время изменения содержания лиганда в биофазе действия много больше характеристического времени рецепторно-лиганд-ного взаимодействия, взаимодействие может быть интерпретировано как «быстрообратимое». Тогда кинетика функционирования рецепторно-лигандной системы однозначно определяется фармакокинетическими характеристиками препарата. В рамках такого подхода функционирование ГАМК-рецепторной системы ЦНС может быть исследован in vivo на основании исследования фармакокинетики бенздиазепинов и судорожных агентов.

Перспективным направлением в моделировании быстрообратимых эффектов in vivo в экспериментах на животных является внутривенная инфузия лигандов исследуемого рецептора на фоне введения его агонистов и (или) антагонистов. При этом эффект регистрируется в форме минимальных эффективных доз вводимого внутривенно вещества (например, судорожного агента). К преимуществам данного метода исследования можно отнести возможность представления данных как в альтернативной, так и в градуированной формах; минимальные эффективные дозы определяются состоянием организма в конкретный момент времени опыта (0,5—1 мин) и оптимальны для изучения временной динамики эффекта и зависимостей «доза—эффект» агонистов медиаторных систем; слабое влияние концентрации вводимого вещества и, следовательно, объема вводимого раствора на величину минимальных эффективных доз; независимость (в большинстве случаев) величин минимальных эффективных доз от скорости введения судорожного агента.

При определенных условиях внутривенной инфузии лекарств возможно достижение линейного соответствия между временем инфузии, вводимой дозой лекарства и концентрацией в центральной камере (крови) кинетической схемы его распределения и в биофазе действия.

Соблюдение этих условий позволяет использовать инфузию некоторых физиологически активных веществ и их смесей для определения механизмов их взаимодействия с рецепторно-эффекторными системами организма. В ряде случаев возможна также оценка механизмов действия произвольно вводимых во внутреннюю среду организма лекарств на основании определения их модулирующего действия на фармакологические эффекты.

- Читать далее "Влияние скорости вливания на эффективность лекарств. Сила фармакологического ответа"