Обратные агонисты, имеющие большую аффинность относительно несвязанного рецептора, также сдвигают равновесие системы от RG к R. Таким образом, кажущаяся активность обратных агонистов повышается в присутствии гуанил-нуклеотидов. Антагонисты не изменяют своего эффекта в зависимости от R и RG, их эффект не повышается в присутствии G-протеинов и их аффинность не модифицируется гуанил-нуклеотидами.

Рассмотренный ряд фармакологических моделей представляет собой иерархическое математическое описание (каждая предыдущая модель является частным случаем последующей) количественных особенностей развития фармакологических эффектов при взаимодействии лигандов и рецепторов в биологических тест-объектах. При анализе результатов исследования необходимо формализовать данные опытов в соответствии с простейшей (достаточной для их описания) моделью.

Нами предложен анализ в терминах оккупационно-фармакологических моделей динамики МЭД (минимальных эффективных доз) экзогенных лигандов рецепторных систем и их смесей с различным соотношением компонентов. Он основан на следующих предположениях:

а) одинаковые (минимальные, пороговые) эффекты, регистрируемые в исследуемых биологических объектах обусловлены образованием одинаковых количеств (долей от исходных количеств) рецепторно-лигандных комплексов (простая оккупационная модель), рецепторно-лигандных комплексов в активном состоянии (регуляторно-аллостерическая модель) или рецепторов и рецепторно-лигандных комплексов в активном состоянии (конформационно-аллостерическая модель);

б) соотношения между вводимыми дозами (в т. ч. МЭД) экзогенных лигандов и их концентрациями в компартментах биологических объектов, включая «биофазы действия лекарств» линейны.

Эти предположения не допускают возможности прямого, численного определения параметров моделей (значений констант скоростей и равновесия), однако позволяют качественно (определение типов взаимодействия) и количественно (определение безразмерных величин — отношений констант) оценить механизмы взаимодействия экзогенных лигандов (при их совместном введении в организм) с рецепторными системами, вызывающими развитие результирующих фармакологических эффектов.

Терапевтический индекс лекарств

При прогрессивном увеличении дозы препарата его действие достигает максимальной величины, но в дальнейшем оно не усиливается, несмотря на продолжающееся увеличение дозы, однако при этом появляются нежелательные реакции. Это объясняется тем, что при использовании лекарственного средства на графике можно получить не одну, а несколько кривых, отражающих взаимосвязь дозы и каждого вызываемого эффекта. В связи с этим, если доза превысит максимальную терапевтическую, появляются новые (нежелательные) виды действия.

Следовательно, клиническая ценность каждого лекарственного средства зависит от того насколько зависимости различных эффектов от дозы перекрываются. Эрлих ввел понятие «терапевтический индекс» (ТИ), который представляет собой частное от деления максимальной переносимой дозы на максимальную терапевтическую. В медицинской практике это скорее теоретическая величина. Для экспериментальных животных его можно рассчитать по соотношению LD50/ED50.

Механизм действия лекарственного средства с точки зрения рецепторно-лигандных взаимодействий определяет направленность изменения того или иного процесса в организме и служит очень важной его характеристикой. Однако для каждого препарата существуют и количественные критерии, т. е. сила действия и его эффективность.

- Читать далее "Сила действия и эффективность лекарств. Взаимодействие рецептор-лекарство"