Антикоагулянтная терапия. Механизмы действия гепарина

Как формируется тромб? Ранее в системе коагуляционного гемостаза классически выделялся внутренний путь активации (все необходимые факторы которого уже находятся в крови), внешний путь активации (который подразумевает участие по крайней мере несколько внешних факторов) и общий путь активации (который объединяет в себе механизмы двух ранее указанных). Однако в настоящее время предложена новая схема гемокоагуляции, согласно которой в процессе тромбообразования выделяют три основных этапа: инициации, образования тромбина и активности тромбина.

На каком уровне каскада гемокоагуляции действуют нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ)? Различные фармакологические средства могут вмешиваться в каскад гемокоагуляции на разных уровнях. НФГ и НМГ являются не только антитромбиновыми препаратами (тромбин - фактор коагуляции II), но и ингибиторами активированного фактора X (Ха) - важнейшего компонента коагуляционного каскада. Процесс свертывания крови запускается под действием тканевого фактора - клеточного рецептора для активированного фактора VII (VIIa), который в неактивном состоянии (т.е. до соединения с тканевым фактором) обладает лишь незначительной ферментативной активностью.

Как только такое соединение происходит, активировавшийся фактор VIIa активирует факторы IX и X. Под действием последнего небольшое количество протромбина конвертируется в тромбин, которого оказывается достаточно для того, чтобы активировать тромбоциты, а также факторы V и VIII, являющиеся ключевыми кофакторами реакций коагуляционного гемостаза.

Каков механизм действия нефракционированного гепарина? Нефракционированный гепарин - это гетерогенная смесь полисахаридов различной длины с молекулярной массой от 5000 до 30 000 Да. Его антикоагулянтный эффект основан на активации антитромбина (естественного регулятора коагуляции), которая наступает в результате соединения с определенной пентасахаридной последовательностью НФГ.

При этом развиваются конформационные изменения молекулы антитромбина, в результате чего резко повышается сродство последнего к конечным точкам приложения его действия - тромбину (фактор II) и активированному фактору X (Ха).

нефракционированный гепарин

Каковы рекомендованные дозы НФГ при ОКС? Дозировки НФГ, рекомендуемые в руководствах АСС/АНА, ESC, а также АССР, слегка различаются.
- АСС/АНА: 60 ЕД/кг в/в болюсно (максимально 4000 ЕД), затем - начальная доза 12 ЕД/кг в/в (максимально 1000 ЕД/ч). Целевое значение анти-Ха-активности составляет 0,3-0,7, целевое значение АЧТВ - в 1,5-2,5 раза выше контроля (согласно руководству АССР, целевое значение АЧТВ=60-80 с).
- ESC: 60-70 ЕД/кг в/в болюсно (максимально 5000 ЕД), затем - начальная доза 12-15 ЕД/кг в/в (максимально 1000 ЕД/ч). Целевое значение АЧТВ - 50-75 с (или в 1,5-2,5 раза выше контроля).

Каков механизм действия низкомолекулярных гепаринов (НМГ)? Низкомолекулярные гепарины (НМГ) образуются при химическом расщеплении более длинных цепей нефракционированного гепарина (НФГ), в результате чего полисахаридные последовательности становятся более короткими (молекулярная масса 4000-6000). Вследствие этого активность фактора Ха (и последующее образование тромбина) подавляется более существенно, чем активность самого тромбина. Кроме того, эти более короткие полисахаридные цепи меньше связываются с белками плазмы (не имеющими отношения к системе свертывания крови) и потому оказывают более мощный, предсказуемый и устойчивый антикоагуляционный эффект. Благодаря наличию некоторого количества более длинных полисахаридных цепей, НМГ также обладают и некоторой антитромбиновой активностью, и, таким образом, при небольшом содержании тромбина могут существенно блокировать активность последнего.

Из всех известных низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в кардиологической практике чаще всего используется эноксапарин (Ловенокс, Клексан). Сопоставление действия эноксапарина и нефракционированного гепарина (НФГ) проводилось во многих клинических исследованиях (TIMI 11В, ESSENCE, A-to-Z, INTERACT, SYNERGY). В целом данные, полученные в большинстве исследований и приводимые в большинстве обзорных статей, указывают на то, что по сравнению с НФГ применение эноксапарина сопровождалось снижением частоты ишемических событий и некоторым повышением риска геморрагических осложнений. Было показано, что у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутых системному тромболизису, терапия эноксапарином имеет ряд преимуществ перед лечением НФГ (EXTRACT).

Необходимо ли корректировать дозу эноксапарина у пациентов с хроническими заболеваниями почек? Да. Эноксапарин в большей степени, чем нефракционированный гепарин (НФГ), выводится почками. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу эноксапарина необходимо снизить до 1 мг/кг/сут. (в сравнении с 1 мг/кг/12 ч при клиренсе креатинина свыше 30 мл/мин). У больных с ОКС с существенно нарушенной функцией почек (особенно в тех случаях, когда планируется катетеризация и возможная реваскуляризация миокарда) предпочтительнее использовать НФГ.

Что представляет собой пентасахаридный ингибитор фактора Ха? Этот пентасахарид состоит из 5 сахаридов, входящих в состав молекулы гепарина и ответственных за связывание с молекулой антитромбина. В связи с отсутствием полисахаридного «хвоста», препарат не в состоянии способствовать связыванию антитромбина с тромбином, в связи с чем рассматривается как чистый ингибитор активированного фактора X (Ха), хотя минимально может обладать и другими механизмами действия. Тем не менее он действует как непрямой ингибитор Ха (как и гепарины), поскольку его эффект развивается опосредованно при взаимодействии с антитромбином.

В ряде исследований было показано, что препарат не вызывает формирования гепарин-РР4-комплексов и, следовательно, не способствует развитию гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Наиболее хорошо изученным и широко применяемым ингибитором Ха является фондапаринукс (Арикстра), эффективность и безопасность применения которого была доказана в крупных рандомизированных исследованиях у больных с ОКС без подъема сегмента ST (OASIS-5) и ИМ с подъемом сегмента ST (OASIS-6). Фондапаринукс не следует использовать у пациентов с резко нарушенной функцией почек.

- Читать далее "Антикоагулянты при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. Ингибиторы тромбина"

Оглавление темы "Лечение инфаркта миокарда, кардиогенного шока":
  1. Антитромбоцитарные препараты. Механизмы действия, контроль
  2. Антикоагулянтная терапия. Механизмы действия гепарина
  3. Антикоагулянты при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST. Ингибиторы тромбина
  4. Кардиогенный шок (КШ). Определение, признаки
  5. Что значит пансистолический шум при кардиогенном шоке? Как кардиогенный шок можно отличить от септического шока?
  6. Патогенез кардиогенного шока. Причины
  7. Лечение кардиогенного шока. Оптимальная тактика
  8. Лекарственная, механическая терапия кардиогенного шока. Принципы
  9. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) при стенокардии. Показания
  10. Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) при инфаркте миокарда. Противопоказания к ЧКВ

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: