Если раньше полагали, что метаболизм органических нитратов происходит в основном в печени путем денитрации с участием глутатион-S-трансферазы, то в последнее время уделяется все больше внимания и другому — внепеченочному пути метаболизма.

В частности, рассматривается механизм метаболизма нитратов через промежуточное соединение, названное S-нитрозо-тиолом. Это как будто подтверждается в контрольных опытах in vitro на сегментах сосудов. Этим же механизмом пытаются объяснить возможность развития толерантности сосудистой стенки (аорты) к действию нитроглицерина. В отличие от многих других лекарств нитроглицерин метаболизируется не только в печени, но также и в периферических тканях, в том числе в сосудистой стенке, в коже. Таким образом, фармакокинетические исследования не только помогают изучить особенности метаболизма и элиминации препарата в организме больных, но и оценить его биодоступность из различных лекарственных форм, определить границы терапевтической концентрации в случае наличия зависимости эффекта от содержания препарата в крови, определить суточную его дозу для достижения определенной концентрации препарата в крови.

В последнее время благодаря фармакокинетическим исследованиям известных препаратов и выделения активных метаболитов удалось ввести в клиническую практику один из метаболитов изосорбида динитрата, а именно изосорбид-5-мононитрат, обладающий новыми ценными свойствами.

Связь фармакокинетики с эффектом нитратов. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой органических нитратов представляется непростой. Много сопутствующих факторов могут изменять или даже маскировать существование такой связи.

Антиангинальный эффект нитратов является результатом гемодинамических изменений, вызываемых их действием на различные участки сосудистой системы. Эти гемодинамические изменения в отдельных участках сосудистой системы могут различаться в отношении связи эффекта от концентрации. Их вклад в антиангинальный эффект может также меняться.
Контрарегуляторные механизмы могут влиять на существование взаимосвязи эффекта от концентрации препарата в крови.

Развитие толерантности к нитратам может видоизменять связь эффекта с концентрацией препарата, особенно при длительном регулярном приеме, либо при тахифилаксии (быстром развитии толерантности к препарату).

Образующиеся метаболиты могут оказаться фармакологически активными и влиять на величину эффекта при казалось бы меньшей концентрации препарата.
Имеются доказательства, что концентрация нитратов в месте их действия может отличаться от концентрации их в плазме крови. В частности, выражен артериовенозный градиент в концентрации нитроглицерина — в артериальной крови он в 3 раза выше. При этом средний коэффициент артериовенозной экстракции составляет около 0,6 (колебания между больными от 0 до 1,0). Это является следствием уникального механизма метаболизма нитроглицерина не только в печени, но и в сосудистой стенке, периферических тканях. Причем метаболизм нитроглицерина в сосудистой стенке может быть связан с его действием.

Существуют различия в концентрации нитратов внутри венозной системы. Например, после аппликации трансдермальной лекарственной формы нитроглицерина (пластыря, мази) концентрация препарата снижается по мере увеличения расстояния от места аппликации. Установлен эффект «первого прохождения через сосуды»: после внутривенного введения соотношение концентрации нитроглицерина в сосуде/плазме уменьшается с увеличением расстояния от места введения. Возможно, этим можно объяснить высокий в этих случаях клиренс нитроглицерина, превышающий величину сердечного выброса.

Наличие высокого градиента концентрации нитроглицерина между сосудистой стенкой и плазмой может вызвать спонтанные колебания в концентрации нитроглицерина.
Более того, процесс элиминации нитроглицерина из сосудистой стенки может протекать медленнее, чем из плазмы. В результате отношение концентрации в сосуде/плазме может увеличиваться во времени после введения препарата. Более медленная элиминация нитроглицерина из сосудистой стенки может объяснить тот факт, что после отмены препарата гемодинамический эффект, зависящий от концентрации препарата в сосудистой стенке, снижается медленнее, чем уменьшается концентрация нитроглицерина в плазме крови.

Выраженность эффекта может зависеть не только от уровня концентрации нитратов в плазме, но и от скорости изменения этой концентрации. Эффект нитратов зависит от способа его введения, от особенностей используемой лекарственной формы.

Все эти факторы обусловливают различия во взаимосвязи между концентрацией нитратов в плазме и их эффектом, что затрудняет определение терапевтических границ концентрации. Например, у больных с сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда определенный гемодинамический эффект (снижение давления заклинивания в легочных капиллярах на 25%) наблюдался у отдельных больных при концентрации нитроглицерина в плазме от 1,2 до 420 нг/мл. При этом у больных с большим эффектом был выше клиренс нитроглицерина. У больных с меньшим эффектом, естественно была тяжелее сердечная недостаточность. Поэтому у них замедление кровотока через органы, где осуществляется элиминация лекарства, приводило к снижению метаболического клиренса нитроглицерина.

У больных со стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности нижняя терапевтическая граница концентрации нитроглицерина нередко определяется на уровне 0,5 нг/мл, а по другим данным — на уровне 1—1,2 нг/мл при сублингвальном приеме или аппликации мази на кожу.

- Читать далее "Клинические испытания препаратов. Испытания нитроглицерина в СССР"