Фармакокинетика нитроглицерина. Повышение чувствительности к нитроглицерину

Фармакокинетические исследования нитратов, особенно нитроглицерина, являются наиболее сложной технической проблемой. Речь идет о необходимости использования самых современных аналитических методов, способных определять крайне малые концентрации нитроглицерина в плазме крови — десятые доли нанограмма в мл. При этом чувствительность метода должна быть не ниже 0,1 нг/мл.
Долгое время это требование было препятствием к осуществлению фармакокинетических исследований нитратов у больных при применении терапевтических доз препаратов.

Определение концентрации нитратов в крови в 50-х годах с помощью малочувствительных колориметрических методов оказалось, как и следовало ожидать, безуспешным. И лишь в начале 70-х годов начались опыты на животных, в которых концентрацию нитратов определяли с помощью радиоизотопных методов. В 1972 г. М. Rossell и М. Bogaert описали газохроматографический метод для разделения и идентификации различных органических нитратов в нанограммовых количествах, используя для этих целей электронно-захватывающий детектор, а в 1973 г. они определили концентрацию нитроглицерина и изосорбида динитрата в плазме крови после применения сублингвально таблетки по 0,8 мг нитроглицерина.

Внутренними стандартами для газохроматографического анализа нитроглицерина был использован изосорбида динитрат, а для определения изосорбида динитрата — изоидида динитрат. Концентрацию препарата в плазме определяли по отношению области пика исследуемого вещества к внутреннему стандарту. Калибровка достигалась с помощью анализируемых образцов с известным количеством внутреннего стандарта.

фармакокинетика нитроглицерина

Относительное время задержки пика для нитроглицерина по сравнению с внутренним стандартом (изосорбида динитрата) равнялось 0,44, а в случае определения изосорбида динитрата по сравнению с его внутренним стандартом (изоидидом динитрата) — 1,69. Важно подчеркнуть, что время задержки пиков метаболитов нитроглицерина и изосорбида динитрата существенно отличается от пиков основных соединений.
В первом исследовании фармакокинетики нитроглицерина нижняя граница чувствительности метода составила всего 0,5 нг/мл и несколько ниже для изосорбида динитрата.

В дальнейшем удалось повысить чувствительность метода до 0,1 нг/мл, что позволило определять концентрации нитроглицерина при сублингвальном приеме таблеток в дозе 0,4 мг. При этом для анализа брали по 14 мл крови до и через 2, 5, 10, 15, 20 и 30 мин после сублингвального приема препарата. С 1977 г. стали определять у здоровых добровольцев не только основной препарат, но и концентрации метаболитов нитроглицерина (глицерил тринитрата) в плазме крови: динитраты и мононитраты.

Долгое время обсуждали экспериментальные данные, показавшие, что у крыс принятый внутрь нитроглицерин в отличие от сублингвального приема полностью метаболизируется в печени с помощью глутатион редуктазы, что ставило под сомнение целесообразность назначения таблеток нитроглицерина пролонгированного действия. Это явилось основанием для изучения у больных фармакокинетики разных лекарственных форм нитроглицерина при различных путях их введения.

- Читать далее "Трудности исследования нитроглицерина. Нестабильность нитроглицерина в крови"

Оглавление темы "Клинические испытания нитратов":
1. Исследование гемодинамических параметров. Фармакокинетические исследования эффективности нитратов
2. Прием препаратов при фармакокинетической пробе. Значение фармакокинетических исследований
3. Фармакокинетика нитроглицерина. Повышение чувствительности к нитроглицерину
4. Трудности исследования нитроглицерина. Нестабильность нитроглицерина в крови
5. Изосорбида динитрат. Фармакокинетика изосорбид-5-мононитрата
6. Метаболизм нитратов в сосудистой стенке. Связь фармакокинетики с эффектом нитратов
7. Клинические испытания препаратов. Испытания нитроглицерина в СССР
8. Оценка результатов испытания нитроглицерина. Значение клинических испытаний лекарств
9. Недостатки двойного слепого метода. Ускорение клинических испытаний в фармакологии
10. Пациенты для клинических испытаний нитратов. Оценка пациентов до клинических испытаний нитратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: