Изосорбида динитрат. Фармакокинетика изосорбид-5-мононитрата

Если для определения содержания изосорбида динитрата в лекарственных формах используют колориметрический метод, ультрафиолетовую спектрофотометрию и инфракрасную спектрофотометрию, то для определения препарата в биологических жидкостях после попытки применения тонкослойной хроматографии в последнее время был разработан метод газожидкостной хроматографии. С его помощью можно определить в крови не только основное лекарственное вещество, но и его метаболиты, в частности, изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат. Для этого используют капиллярную колонку и детектор электронного захвата. Коэффициент вариации при концентрации в плазме крови изосорбида динитрата 1 нг/мл составил 13%. Изосорбида динитрат, как и другие нитраты, подвергается метаболизму в печени с участием глутатион S-трансферазы. Однако его биотрансформация в организме протекает медленнее, чем нитроглицерина. Клиренс изосорбида динитрата составляет 4 л/мин, а период полувыведения — 30—60 мин. Метаболиты изосорбида динитрата столь же фармакологически активны, как и сам основной препарат. В результате приема изосорбида динитрата внутрь концентрации его метаболитов-мононитратов оказываются в несколько раз выше, чем основного вещества (например, концентрация изо-сорбид-5-мононитрата в 4 раза выше, чем изосорбида динитрата). По-видимому, антиангинальный эффект изосорбида динитрата обусловлен суммой эффектов изосорбида динитрата и его метаболитов, в частности изосорбид-5-мононитрата.

Интересно знать, что 57,4% принятого внутрь изосорбида динитрата метаболизируется в изосорбид-5-мононитрат, а 26,7%—в изосорбид-2-мононитрат. Около 30% принятой дозы изосорбида динитрата экскретируется с мочой. При этом в моче определяется 19,1% изосорбида, 8,7%—изосорбид-5мононитрата-2-глюкуронида; 1,8% — изосорбид-5-мононитрата; 0,08% — изосорбид-2-мононитрата и только 0,01%—изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат стали использовать в последние годы в качестве самостоятельного антиангинального средства. Предполагалось, что введение этого препарата уменьшит вариабельность концентрации лекарственного вещества в крови, что даст более надежную корреляцию концентрации препарата в плазме крови с его эффектом.

Изосорбид-5-мононитрат после приема внутрь в виде таблетки экскретируется в моче в неизменном виде в количестве 2% от принятой дозы, в форме изосорбида — 30% и 2-глюкуронида изосорбид-5-мононитрата—17%. Периоды полуэлиминации этих 2 метаболитов равны соответственно 8 и 6 ч. Абсолютная концентрация 2-глюкуронида изосорбид-5-мононитрата в плазме крови в 100 раз ниже, чем основного препарата. Высокий показатель почечного клиренса этого метаболита (1,8 л/мин) служит свидетельством того, что образование этого метаболита происходит в основном в почках. И, следовательно, после приема изосорбид-5-мононитрата он является единственным активным химическим соединением в крови.

изосорбида динитрат

Если после приема таблетки изосорбида динитрата зависимая от дозы линейная кинетика отмечается только после разового приема препарата и отсутствует при курсовом лечении, то после приема как разовой дозы, так и курсового лечения изосорбид-5-мононитратом в форме таблетки отмечается сохранение линейной кинетики, зависимой от дозы принятого внутрь препарата. Это объясняется тем, что при хроническом приеме изосорбида динитрата происходит ингибирование метаболизма препарата в печени, тогда как в случае приема изосорбид-5-мононитрата это практически исключается.

Быстрая и полная абсорбция изосорбид-5-мононитрата при отсутствии метаболизма при первом прохождении через печень приводит к тому, что фармакокинетические параметры при разовом и повторных приемах препарата в виде таблетки отличаются не более чем на 18—25%, тогда как при приеме изосорбида динитрата на 36—76%.

Важно подчеркнуть, что изосорбида динитрат и нитроглицерин из-за их метаболизма в печени следует с осторожностью применять у больных с нарушенной функцией печени и у пожилых лиц. Такого рода ограничений как будто нет при назначении изосорбид-5-мононитрата.

Казалось бы, что прием изосорбид-5-мононитрата не показан при почечной недостаточности, однако это не нашло подтверждения в фармакокинетических исследованиях.

- Читать далее "Метаболизм нитратов в сосудистой стенке. Связь фармакокинетики с эффектом нитратов"

Оглавление темы "Клинические испытания нитратов":
1. Исследование гемодинамических параметров. Фармакокинетические исследования эффективности нитратов
2. Прием препаратов при фармакокинетической пробе. Значение фармакокинетических исследований
3. Фармакокинетика нитроглицерина. Повышение чувствительности к нитроглицерину
4. Трудности исследования нитроглицерина. Нестабильность нитроглицерина в крови
5. Изосорбида динитрат. Фармакокинетика изосорбид-5-мононитрата
6. Метаболизм нитратов в сосудистой стенке. Связь фармакокинетики с эффектом нитратов
7. Клинические испытания препаратов. Испытания нитроглицерина в СССР
8. Оценка результатов испытания нитроглицерина. Значение клинических испытаний лекарств
9. Недостатки двойного слепого метода. Ускорение клинических испытаний в фармакологии
10. Пациенты для клинических испытаний нитратов. Оценка пациентов до клинических испытаний нитратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: