Механизм развития (патогенез) воспалительных болезней кишечника

Воспалительная болезнь кишечника (ВБК) — хроническое заболевание, возникающее в результате неадекватной активации компонентов иммунной защиты слизистой оболочки кишки. ВБК представлена двумя заболеваниями — болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Первые описания НЯК и болезни Крона относятся еще к периоду античности и XVI в. соответственно, однако для исключения инфекционной природы этих заболеваний понадобились современные бактериологические методы. Определенную роль в патогенезе воспалительных болезней кишечника (ВБК) играют, вероятно, микроорганизмы-комменсалы, в норме присутствующие в просвете кишки.

Различие между НЯК и болезнью Крона заключается прежде всего в локализации поражений и морфологических проявлениях заболевания. НЯК является тяжелым воспалительным заболеванием, которое ограничено ободочной кишкой и прямой кишкой и вовлекает в патологический процесс только их слизистую оболочку и подслизистый слой. Напротив, болезнь Крона, которую также называют регионарным энтеритом (поскольку в процесс часто вовлекается подвздошная кишка), может поражать любой сегмент Ж КТ, при этом поражение имеет трансмуральный характер.

а) Эпидемиология. И болезнь Крона, и НЯК чаще наблюдаются у подростков женского пола, а также у лиц в возрасте 20-30 лет. В развитых странах Запада ВБК распространена среди коренных жителей, а в США в 3-5 раз чаще наблюдается у евреев ашкенази. Отчасти это обусловлено генетическими факторами.

Заболеваемость ВБК в разных странах значительно варьирует: самая высокая частота — в Северной Америке, Северной Европе и Австралии. Заболеваемость ВБК продолжает расти во всем мире, ВБК все чаще регистрируют в регионах с исторически низкой распространенностью, таких как Африка, Южная Америка и Азия. Согласно гигиенической гипотезе, повышение заболеваемости может быть обусловлено улучшением условий хранения продуктов и снижением обсемененности пищи микроорганизмами.

В соответствии с этой гипотезой, снижение частоты кишечных инфекций приводит к нарушению регуляции иммунного ответа, позволяя повреждающим факторам, обычно вызывающим самостоятельно разрешающиеся заболевания, запускать чрезмерный иммунный ответ и хроническое воспаление у восприимчивых лиц. Хотя некоторые детали гигиенической гипотезы пока не выяснены, есть многочисленные наблюдения, подтверждающие ее. Так, глистные инвазии, эндемичные в регионах с низкой заболеваемостью ВБК, предотвращают развитие ВБК в эксперименте и уменьшают выраженность симптомов заболевания в клинике. Наблюдения у некоторых лиц эпизодов острого инфекционного гастроэнтерита, предшествующих началу ВБК, также согласуются с гигиенической гипотезой.

Воспалительные болезни кишечника
Локализация поражений при воспалительной болезни кишечника.
Различия между болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом основаны главным образом на морфологических изменениях.

б) Патогенез. ВБК является идиопатическим заболеванием, его причины и патогенез пока не совсем понятны. Установлена ограниченная эпидемиологическая связь ВБК с аутоиммунными процессами, однако ни болезнь Крона, ни НЯК не рассматриваются как аутоиммунные заболевания. Большинство исследователей предполагают, что эти заболевания являются результатом различных нарушений взаимодействия организма человека и кишечной микрофлоры, а также кишечной эпителиальной дисфункции и аномального иммунного ответа слизистой оболочки. Эта точка зрения подтверждается результатами эпидемиологических, генетических и клинических исследований, а также данными, полученными при изучении животных моделей ВБК.

в) Генетика. В патогенезе ВБК определенную роль играют генетические факторы. Риск развития заболевания увеличивается при наличии семейного анамнеза, а при болезни Крона конкордантность среди монозиготных близнецов достигает 50%. Генетические факторы также могут влиять на клинические особенности заболевания. Например, у близнецов, страдающих болезнью Крона, заболевание развивается с разницей около 2 лет и поражаются сходные участки ЖКТ. При НЯК конкордантность у монозиготных близнецов составляет только 16%, позволяя предполагать меньшее влияние генетических факторов, чем при болезни Крона. Конкордантность у дизиготных близнецов составляет менее 10% как для болезни Крона, так и для НЯК.

При анализе молекулярно-генетических нарушений у членов семей, страдающих болезнью Крона, был выявлен ген NOD2 (нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации 2-го типа), который и рассматривают в качестве причины этого заболевания. Специфические полиморфизмы гена NOD2 связаны как минимум с 4-кратным увеличением риска развития болезни Крона у коренных жителей Европы. NOD2 кодирует синтез белка, связывающегося с внутриклеточными пептидогликанами бактерий, активируя NF-кВ. Было высказано предположение, что при заболеваниях, ассоциированных с полиморфизмами NOD2, организм человека сложнее распознает и уничтожает патогенную кишечную микрофлору. Это приводит к проникновению микроорганизмов в собственную пластинку слизистой оболочки кишки и запускает воспалительную реакцию.

Другие данные свидетельствуют о том, что NOD2 может регулировать иммунные реакции, предотвращая их избыточную активацию в ответ на патогенную кишечную микрофлору. Однако каким бы образом полиморфизмы NOD2 ни влияли на патогенез болезни Крона, заболевание развивается только у 10% лиц с мутациями NOD2. Кроме того, мутации NOD2 редко наблюдаются у лиц с болезнью Крона, проживающих в Африке и Азии. Таким образом, нарушения сигнальной системы NOD2 являются лишь одним из множества генетических факторов, вносящих свой вклад в патогенез болезни Крона.

Поиск ассоциированных с ВБК генов был проведен при исследовании полногеномных ассоциаций (GWAS), позволяющем выявить однонуклеотидные полиморфизмы. Число генов, выявленных при GWAS, быстро увеличивается (к 2010 г. было описано 30 генов). Наряду с NOD2 были описаны 2 гена, связанные с болезнью Крона и привлекающие наибольшее внимание исследователей:

(1) ген ATG16L1, связанный с аутофагией и являющийся частью аутофагосомального пути, играющий критическую роль в регуляции ответа клеток на внутриклеточные бактерии, а также, возможно, влияющий на процессы поддержания гомеостаза эпителиальных клеток;

(2) ген IRGM, кодирующий иммунозависимую ГТФазу М, а также регулирующий процессы аутофагии и уничтожения внутриклеточных бактерий. Точная роль NOD2, ATG16L1 и IRGM, экспрессируемых различными типами клеток, в развитии болезни Крона пока неясна. Однако факт, что NOD2, ATG16L1 и IRGM участвуют в распознавании и уничтожении внутриклеточных патогенов, поддерживает гипотезу о том, что неадекватный иммунный ответ на кишечную микрофлору является важным компонентом патогенеза ВБК. Ни один из указанных генов не ассоциируется с НЯК, но некоторые полиморфизмы рецептора IL-23 предотвращают развитие и болезни Крона, и НЯК.

- Иммунный ответ слизистой оболочки кишечника. Механизмы, посредством которых компоненты иммунной системы слизистой оболочки участвуют в патогенезе НЯК и болезни Крона, в настоящее время неизвестны. Главным методом лечения ВБК остается иммуносупрессия. При болезни Крона четко установлен факт поляризации хелперных Т-клеток в Тн1-клетки, но некоторые данные позволяют предположить, что в патогенезе заболевания также участвуют Тн17-клетки, поскольку на их развитие и выживание влияет IL-23, а некоторые полиморфизмы рецептора IL-23 обеспечивают защиту от болезни Крона и НЯК за счет ослабления провоспалительного ответа Тн17-клеток.

Роль Тн1- и Тн17-клеток в патогенезе заболевания доказывает и эффективность анти-TNF-терапии у некоторых пациентов с НЯК. Некоторые данные указывают на то, что НЯК является Тн2-опосредованным заболеванием, что согласуется с наблюдениями повышения концентрации IL-13 в слизистой оболочке у пациентов с НЯК. Сцепленные полиморфизмы в участках рядом с геном IL-10 при НЯК (но не при болезни Крона) указывают на важность системы иммунной регуляции в патогенезе ВБК [96]. Вероятно, существуют комбинации нарушений, активирующих иммунитет слизистой оболочки и подавляющих иммунорегуляторные воздействия, что и приводит к развитию НЯК и болезни Крона. В настоящее время объектом пристального внимания является изучение возможной роли нарушений врожденного и приобретенного иммунитета при ВБК.

Патогенез воспалительной болезни кишечника (ВБК)
Модель патогенеза воспалительной болезни кишечника.
Представлены особенности болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
Нарушение эпителиального барьера приводит к проникновению фрагментов микроорганизмов в стенку кишки.
IL — интерлейкин; TNF — фактор некроза опухоли.

- Дефекты эпителиальных клеток. При болезни Крона и НЯК описаны различные дефекты эпителиальных клеток. Например, у лиц с болезнью Крона, а также у большинства их здоровых родственников первой степени родства есть нарушения барьерной функции плотных контактов кишечных эпителиоцитов, сочетающиеся с полиморфизмами NOD2. В экспериментах показано, что барьерная дисфункция активирует врожденный и приобретенный иммунитет слизистой оболочки и повышает восприимчивость к заболеванию. Кроме того, наличие при болезни Крона мутации гена SLC22A4 (транспортера органических катионов) позволяет предположить участие в патогенезе ВБК нарушения трансэпителиального транспорта. Также в развитии заболевания могут играть определенную роль дефекты внеклеточного барьера, образованного секретируемой слизью. Интересно, что полиморфизмы гена ЕСМ1, который связан с матриксной металлопротеиназой 9, ассоциируются с НЯК, но не с болезнью Крона.

В настоящее время патогенетическая значимость мутаций ЕСМ1 не ясна, однако в эксперименте установлено, что подавление активности матриксной металлопротеиназы 9 уменьшает тяжесть проявлений НЯК. В заключение необходимо отметить, что у пациентов с болезнью Крона, имеющих мутации гена ATG16L1, есть аномалии гранул клеток Панета, содержащих антибактериальные пептиды дефенсины, что позволяет предположить роль нарушений антимикробной функции эпителия в патогенезе ВБК. Итак, несмотря на то что еще не до конца определены детали патогенеза и вероятные различия между болезнью Крона и НЯК, очевидно, что нарушение функции эпителия — один из важнейших компонентов патогенеза ВБК.

- Кишечная микрофлора. Количество микроорганизмов в толстой кишке насчитывает 1012 микробных тел на 1 мм ее длины. Кроме того, микроорганизмы составляют до 50% объема каловых масс. Количество кишечных микроорганизмов намного превосходит количество клеток нашего организма, т.е. на клеточном уровне мы только на 10% являемся собственно человеком. Состав кишечной микрофлоры у каждого человека стабилен, по крайней мере в течение нескольких лет, однако может меняться при изменении рациона питания и значительно различается у разных людей. Кроме микрофлоры, обитающей в просвете кишки, существует ограниченная популяция микроорганизмов, обитающих в слизистой оболочке кишки и, возможно, имеющих огромное влияние на здоровье человека.

Несмотря на растущее число доказательств роли кишечной микрофлоры в патогенезе ВБК, ее точная роль остается неизвестной и, скорее всего, различается при НЯК и болезни Крона. Так, у пациентов с болезнью Крона наличие антител к бактериальному белку флагеллину связано с полиморфизмами NOD2, а также с образованием стриктур, перфораций и вовлечением в процесс тонкой кишки, однако эта связь редко наблюдается у пациентов с НЯК. Кроме того, при болезни Крона могут быть эффективными некоторые антибиотики, например метронидазол, а антибиотики широкого спектра предотвращают развитие заболевания в экспериментальных моделях ВБК. Проведенные к настоящему времени исследования выявили, что некоторые препараты, содержащие пробиотики (полезные бактерии), эффективны для лечения болезни как в эксперименте, так и у пациентов с ВБК, хотя механизм действия пробиотиков недостаточно ясен.

В одной из животных моделей заболевания, учитывающей роли кишечной микрофлоры, нарушения функции эпителия и иммунного ответа слизистой оболочки, исследовали наличие циклического процесса, при котором трансэпителиальный переход бактерий из просвета кишки активирует врожденный и при обретенный иммунитет. У лиц с генетической предрасположенностью выделение эпителием TNF и других иммуноопосредованных сигнальных молекул повышает проницаемость плотных контактов, что увеличивает количество проникающих через эпителий микроорганизмов. Такие изменения могут приводить к формированию порочного круга, в котором стимуляция любого из патогенетических звеньев вызывает развитие ВБК.

Данная модель помогает понять патогенез ВБК, однако необходимо помнить, что в развитии заболевания участвуют очень многие факторы. Например, после аппендэктомии риск развития НЯК снижается. Курение также изменяет эпидемиологию ВБК, но парадоксальным образом: риск болезни Крона повышается, а риск НЯК снижается.

Отличия болезни Крона и неспецифического язвенного колита

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) болезни Крона"

Оглавление темы "Патогенез болезней кишечника":
  1. Механизм развития (патогенез) синдрома раздраженного кишечника
  2. Механизм развития (патогенез) воспалительных болезней кишечника
  3. Механизм развития (патогенез) болезни Крона
  4. Механизм развития (патогенез) неспецифического язвенного колита
  5. Механизм развития (патогенез) неопределенного колита
  6. Механизм развития (патогенез) опухоли при воспалительной болезни кишечника
  7. Механизм развития (патогенез) колита в отключенном сегменте кишечника
  8. Механизм развития (патогенез) микроскопического колита
  9. Механизм развития (патогенез) дивертикулов толстой кишки
  10. Механизм развития (патогенез) полипов желудочно-кишечного тракта

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: