Механизмы развития (патогенез) диффузной В-клеточной лимфомы

Диффузная В-крупноклеточная лимфома — наиболее часто встречающаяся форма неходжкинских лимфом. Ежегодно в США диагностируют 25 тыс. новых случаев. Опухоль чаще возникает у мужчин. Средний возраст пациента составляет 60 лет, однако диффузная В-крупноклеточная лимфома встречается также у молодых людей и детей.

а) Морфология. Общими признаками служат относительно большой размер опухолевых клеток (диаметр обычно в 4-5 раз превышает диаметр малого лимфоцита) и диффузный тип роста, однако возможны значительные морфологические вариации. Опухолевые клетки чаще имеют круглое или овальное ядро, которое выглядит как пузырек вследствие скопления хроматина у ядерной мембраны. В некоторых случаях ядра могут быть многодольчатыми или расщепленными.

Клетки могут иметь 2-3 ядрышка, прилегающих к ядерной мембране, или одно центрально расположенное ядрышко. Количество цитоплазмы обычно умеренное, она бледная или базофильная. Более анапластические опухоли могут содержать даже многоядерные клетки с крупными, похожими на включения ядрышками. Эти клетки напоминают злокачественные клетки лимфомы Ходжкина (клетки Рид-Штернберга).

б) Иммунофенотип. Эти зрелые В-клеточные опухоли экспрессируют CD19 и CD20, а также отличаются вариабельной экспрессией CD 10 и BCL6 (маркеров В-клеток герминативного центра). Большинство клеток несут поверхностные Ig.

в) Молекулярный патогенез. Цитогенетические и иммуногистохимические исследования и изучение профиля экспрессии генов показывают, что диффузная В-крупноклеточная лимфома является гетерогенной опухолью. Часто возникает дисрегуляция гена BCL6 — ДНК-связывающего гена-репрессора с доменом типа «цинковые пальцы», необходимого для образования герминативного центра.

Около 30% диффузных В-крупноклеточных лимфом содержат транслокации с общей точкой разрыва в локусе BCL6 на хромосоме 3q27. Более часты приобретенные мутации в промоторе гена BCL6, нарушающие его ауторегуляцию (важный отрицательно-регуляторный механизм). Предположительно оба повреждения — случайный побочный продукт соматической гипермутации, которые вызывают гиперэкспрессию BCL6, имеющую несколько важных последствий.

BCL6 подавляет экспрессию факторов, способствующих дифференцировке и остановке роста В-клеток герминативного центра. В результате клетки остаются в относительно недифференцированном, пролиферативном состоянии. BCL6 также способен подавлять экспрессию р53, стража генома. Активность анти-р53 может предотвратить активацию механизмов репарации ДНК в В-клетках герминативного центра, подвергшихся соматической гипермутации и рекомбинации с переключением класса Ig.

Считается, что каждый из этих процессов способствует развитию диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Мутации, подобные обнаруженным в BCL6, найдены во многих других онкогенах, включая с-MYC. Таким образом, соматическая гипермутация в клетках диффузной В-крупноклеточной лимфомы захватывает и другие локусы.

10-20% опухолей ассоциируются с транслокацией t(14; 18), которая приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2 (как показано при описании фолликулярной лимфомы). У опухолей с перестройкой BCL2 почти всегда отсутствует перестройка BCL6. Эти перестройки определяют два разных молекулярных класса диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Некоторые опухоли с перестройкой BCL2 могут возникать из уже имеющихся, но нераспознанных фолликулярных лимфом, которые часто трансформируются в диффузную В-крупноклеточную лимфому (см. ранее).

Диффузная В-клеточная лимфома
Диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Опухолевые клетки содержат крупные ядра, рыхлый хроматин и хорошо заметные ядрышки.

Особые виды диффузной В-крупноклеточной лимфомы, ассоциированные с онкогенными герпес-вирусами:
- В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с иммунодефицитом, встречается при тяжелом Т-клеточном иммунодефиците (например, при запущенной ВИЧ-инфекции и трансплантации аллогенного костного мозга). Неопластические В-клетки обычно инфицированы EBV, играющим важную патогенетическую роль. Восстановление Т-клеточного иммунитета может привести к регрессии этого нарушения пролиферации;
- первичная эффузионная лимфома определяется как злокачественный плевральный или асцитический выпот, обычно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией или пожилых. Опухолевые клетки внешне часто анапластичны и, как правило, не экспрессируют В- или Т-клеточные маркеры, однако имеют клональные перестройки гена IgH. Во всех случаях опухолевые клетки инфицированы KSHV, играющим, по-видимому, роль этиологического фактора.

г) Клинические признаки. Диффузная В-крупноклеточная лимфома характеризуется быстрым увеличением в размерах тканевой массы. Эта лимфома может локализоваться в лимфоузлах или вне их, практически в любом участке организма. Обычно в процесс вовлекается кольцо Вальдейера — орофарингеальная лимфоидная ткань, включающая миндалины и аденоиды. Первичное или вторичное вовлечение печени и селезенки может принять форму большой деструктивной опухолевой массы. При экстранодальной локализации опухоль возникает в желудочно-кишечном тракте, коже, костях, головном мозге и других тканях. Костный мозг поражается нечасто и обычно позднее, в ходе развития заболевания. Редко наблюдается картина лейкемии.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома относится к агрессивным опухолям и в отсутствие лечения быстро приводит к летальному исходу. При интенсивной комбинированной химиотерапии у 60-80% пациентов наступает полная ремиссия, а 40-50% излечиваются. Иммунотерапия с помощью антител анти-CD20, видимо, улучшает первоначальную реакцию организма и общий исход, особенно у пожилых. У пациентов с ограниченным заболеванием эффект более выражен, чем при распространенном процессе или большой массе опухоли.

Исследование профиля экспрессии показало наличие отдельных молекулярных видов с неодинаковым клиническим исходом, что позволяет разрабатывать новые виды терапии, направленной на различные компоненты сигнальных путей с участием NF-кВ и В-клеточного рецептора.

Селезенка при диффузной В-клеточной лимфоме
Диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением селезенки:
типичная большая изолированная опухоль. В отличие от нее неагрессивные
В-клеточные лимфомы характеризуются мультифокальным распространением по белой пульпе.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) лимфомы Беркитта"

Оглавление темы "Патогенез болезней крови":
  1. Механизмы развития (патогенез) фолликулярной лимфомы
  2. Механизмы развития (патогенез) диффузной В-клеточной лимфомы
  3. Механизмы развития (патогенез) лимфомы Беркитта
  4. Механизмы развития (патогенез) плазмоклеточных неоплазий
  5. Механизмы развития (патогенез) множественной миеломы
  6. Механизмы развития (патогенез) солитарной плазмоцитомы
  7. Механизмы развития (патогенез) моноклональной гаммапатии неустановленной значимости
  8. Механизмы развития (патогенез) лимфоплазмоцитарной лимфомы
  9. Механизмы развития (патогенез) лимфомы из клеток мантийной зоны
  10. Механизмы развития (патогенез) лимфомы из клеток маргинальной зоны

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: