Механизмы развития (патогенез) множественной миеломы

Множественная миелома — это плазмоклеточная опухоль, характеризующаяся мультифокальным поражением скелета. При этом заболевании доминирует поражение костей, однако на поздних стадиях процесс может распространяться на лимфоузлы и экстранодальные ткани, в частности кожу. В западных странах на долю множественной миеломы приходится 1% летальных исходов от всех злокачественных опухолей. Заболевание чаще возникает у мужчин и лиц африканского происхождения, главным образом у лиц пожилого возраста (обычно в интервале 65-70 лет).

а) Молекулярный патогенез. Гены Ig в миелоидных клетках всегда несут признаки соматической гипермутации. Это позволяет предположить, что опухоль возникла из В-клетки, покинувшей герминативный центр и мигрировавшей в костный мозг, где она дифференцировалась в плазматическую клетку. Некоторые исследования указывают на то, что опухоль возникает из клеток, сходных со стволовыми и напоминающих малые В-лимфоциты, и основой сохранения опухоли служат сигналы, сгенерированные и передаваемые по пути Hedgehog, ответственному за самообновление.

Пролиферация и выживаемость миелоидных клеток зависят от некоторых цитокинов и особенно от IL-6. Это важный фактор роста для плазматических клеток, продуцируемый самими опухолевыми клетками и оседлыми стромальными клетками костного мозга. У пациентов с активным заболеванием в сыворотке крови обнаруживается высокий уровень IL-6, что является плохим прогностическим признаком. Рост и выживаемость миелоидных клеток повышаются также в результате их прямого физического взаимодействия со стромальными клетками костного мозга. Этот процесс может служить целью для новых терапевтических подходов.

Факторы, продуцируемые неопластическими плазматическими клетками, опосредуют разрушение костей — главный патологический признак множественной миеломы. Особое значение имеет продуцируемый миеломой MIР-1а, повышающий экспрессию лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) стромальными клетками костного мозга. MIР-1а, в свою очередь, активирует остеокласты. Другие факторы, высвобождаемые опухолевыми клетками, например модуляторы сигнального пути WNT, являются сильными ингибиторами функций остеобластов. Конечный результат — заметное повышение резорбции костей, ведущее к гиперкальциемии и патологическим переломам.

Во многих миеломах происходят перестройки гена тяжелых цепей Ig на хромосоме 14q32. В транслокации участвуют: рецептор фактора роста фибробластов типа 3 (FGFR3) на хромосоме 4р16 — ген, кодирующий активность рецептора тирозинкиназы, участвующий в регуляции пролиферации клеток; регуляторные гены клеточного цикла — ген циклина D1 на хромосоме llql3 и ген циклина D3 на хромосоме 6р21; ген фактора транскрипции c-MAF на хромосоме 16q23; ген, кодирующий фактор транскрипции MUM1/IRF4 на хромосоме 6р25. Дисрегуляция циклинов D наблюдается часто в связи с тем, что присутствуют два разных гена циклинов D.

Другая частая кариотипическая аномалия — делеции 13q. Исследование профиля экспрессии генов выявляет разнообразие хромосомных аберраций, что на молекулярном уровне подтверждает крайнюю гетерогенность миеломы.

Череп при множественной миеломе
Множественная миелома черепа (рентгенограмма, вид сбоку).
Четко видны дефекты в своде черепа.

б) Морфология. Множественная миелома представляет собой деструктивное плазмоклеточное новообразование осевого скелета. Чаще всего поражаются (в порядке убывания частоты): позвоночный столб, ребра, череп, таз, бедренная кость, ключица и лопатка. Первичная опухоль обычно образуется в костномозговой полости. Губчатое вещество кости подвергается эрозии, затем разрушается кортикальный слой кости, нередко приводя к патологическим переломам. В основном происходят переломы позвоночного столба, но возможны переломы любой пораженной кости.

На рентгенограмме поражения костей четко видны как очаговые дефекты диаметром 1-4 см, которые при макроскопическом исследовании представляют собой мягкую, желатинозную опухолевую ткань красного цвета. Реже наблюдается распространенное миеломатозное заболевание костей, приводящее к диффузной деминерализации (остеопении).

Даже в отсутствие опухолевой массы костный мозг содержит повышенное количество плазматических клеток (> 30%). Плазматические клетки могут инфильтрировать интерстиций или располагаться в виде пластов, полностью замещающих нормальные элементы. Злокачественные плазматические клетки, как и доброкачественные, имеют перинуклеарное просветление (хорошо развитый аппарат Гольджи) и эксцентрически расположенное ядро.

В ткани опухоли могут преобладать внешне относительно нормальные плазматические клетки, плазмобласты с ячеистым ядерным хроматином и хорошо заметным ядрышком или причудливые многоядерные клетки. Другие виды клеток появляются вследствие нарушения регуляции синтеза и секреции lg, что часто приводит к внутриклеточному накоплению интактных или частично деградированных белков. К таким вариантам относятся клетки с ярко-красной цитоплазмой, клетки Мотта с множеством гроздевидных цитоплазматических вакуолей и клетки, содержащие другие включения, в т.ч. фибриллы, палочковидные кристаллы и глобулы. Глобулярные включения представлены тельцами Русселя (в цитоплазме) или тельцами Датчера (в ядре).

В запущенных случаях инфильтраты, состоящие из плазматических клеток, могут присутствовать в селезенке, печени, почках, легких, лимфоузлах и других мягких тканях.

Обычно высокий уровень М-белка приводит к слипанию эритроцитов в мазках периферической крови с образованием так называемых монетных столбиков. Их формирование характерно, но неспецифично, т.к. они могут быть и при других нарушениях, связанных с повышенным уровнем lg (например, при СКВ и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции). В редких случаях опухолевые клетки наполняют периферическую кровь, создавая картину плазмоклеточной лейкемии.

Белок Бенс-Джонса экскретируется почками и способствует развитию миеломной почки.

Множественная миелома
Множественная миелома (аспират костного мозга).
Клетки нормального костного мозга в значительной степени замещены плазматическими клетками,
включая формы с множественными ядрами, хорошо заметными ядрышками и цитоплазматическими вакуолями, содержащими Ig.

в) Клинические признаки. Клиническая картина множественной миеломы возникает вследствие
(1) роста плазматических клеток в тканях, особенно в костях;
(2) избыточной продукции Ig, часто обладающего аномальными физико-химическими свойствами;
(3) супрессии нормального гуморального иммунитета.

Резорбция костей приводит к патологическим переломам и хроническому болевому синдрому. Сопутствующая гиперкальциемия может вызвать неврологические проявления, в частности помрачение сознания, слабость и летаргию, запоры и полиурию и способствовать дисфункции почек. Снижение продукции нормальных Ig повышает восприимчивость организма к рецидивирующим бактериальным инфекциям. Клеточный иммунитет остается относительно интактным. Большое значение имеет почечная недостаточность как возможная причина летального исхода. Патогенез почечной недостаточности, которую имеют до 50% больных миеломой, многофакторный.

Наиболее важным фактором является протеинурия Бенс-Джонса, т.к. экскретируемые легкие цепи токсичны для эпителиальных клеток почечных канальцев. Некоторые легкие цепи (особенно семейств h6 и hЗ) склонны вызывать амилоидоз AL-типа, при котором усиливается дисфункция почек и амилоид откладываться в других тканях.

У 99% пациентов обнаруживают повышенный уровень Ig в сыворотке крови и/или легкие цепи Ig (белок Бенс-Джонса) в моче. Моноклональные Ig (М-белок) вначале определяют по аномальным белковым пикам на электрофореграммах крови и мочи, затем моноклональные Ig исследуют с помощью метода иммунофиксации. Большинство миелом ассоциируется с повышенным содержанием Ig в сыворотке (> 3 г/дл) и/или белка Бенс-Джонса в моче (> 6 г/дл). Наиболее распространенным типом моноклональных Ig является IgG (55%), затем следует IgA (25%). Довольно редко встречаются миеломы, экспрессирующие IgM, IgD или IgE.

Избыточная продукция и агрегация М-белка, особенно IgA или IgG3, у 7% пациентов приводят к развитию симптомов, обусловленных повышением вязкости крови (симптомы описаны при обсуждении лимфоплазмоцитарной лимфомы). Присутствие свободных легких цепей и М-белка в сыворотке одновременно наблюдается у 60-70% пациентов, в 20% случаев есть только легкие цепи. Около 1% миелом являются несекретирующими, т.е. отсутствие М-белка еще не исключает множественную миелому.

Клинико-патологическая диагностика множественной миеломы основывается на рентгенографических и лабораторных данных. Рентгенографические изменения позволяют предположить множественную миелому, однако для окончательного диагноза необходимо исследование костного мозга. Поражение костного мозга приводит к развитию нормоцитарной нормохромной анемии, иногда сопровождаемой умеренной лейкопенией и тромбоцитопенией.

Прогноз вариабелен, но в целом неблагоприятен. Медиана выживаемости составляет 4-6 лет. До настоящего времени заболевание не поддается полному излечению. Пациенты с множественными поражениями костей в отсутствие лечения редко живут более 12 мес, тогда как пациенты с «тлеющей» миеломой могут не иметь симптомов долгие годы. Транслокации с вовлечением циклина D1 ассоциируются с благоприятным исходом, тогда как делеции 13q, 17р и транслокация t(4;14) предвещают более агрессивное течение заболевания.

Цитотоксические агенты индуцируют ремиссию у 50-70% пациентов, и новые терапевтические подходы вселяют надежду. Миелоидные клетки чувствительны к ингибиторам протеасом — клеточных органелл, разрушающих дефектные и неправильно свернутые белки, активирующие апоптоз. Миелоидные клетки склонны накапливать неправильно свернутые, неспаренные Ig-цепи.

Ингибиторы протеасом способны усиливать эту присущую миелоидным клеткам склонность и индуцировать апоптоз, а также, по-видимому, замедлять резорбцию костей благодаря влиянию на стромальные клетки. Талидомид и его производные также обладают активностью против миеломы, возможно за счет изменения взаимодействия миелоидных и стромальных клеток костного мозга, а также подавления ангиогенеза. Бифосфонаты (лекарственные средства, ингибирующие резорбцию костей) снижают частоту патологических переломов и ограничивают гиперкальциемию. Трансплантация костного мозга увеличивает продолжительность жизни, однако терапевтический эффект этого вмешательства не доказан.

«Тлеющая» миелома занимает промежуточное положение между множественной миеломой и моноклональной гаммапатией неустановленной клинической значимости. Количество плазматических клеток достигает 10-30% общего числа клеток костного мозга, а уровень М-белка в сыворотке > 3 г/дл. Однако симптомов у пациентов нет. У 75% пациентов заболевание в течение 15 лет переходит в множественную миелому.

Определение М-белка при множественной миеломе
Определение моноклонального Ig (М-белка) при множественной миеломе.
Для скрининга используют электрофорез белков сыворотки (SP).
Наличие поликлонального IgG в нормальной сыворотке на электрофореграмме отражается широкой полосой (стрелка)]
в отличие от этого сыворотка больного множественной миеломой дает в этой области электрофореграммы одиночную, четкую полосу (острие стрелки).
Для подтверждения моноклональности lg и его характеристик применяют метод иммунофиксации.
Белки, разделенные путем электрофореза в геле, реагируют со специфическими антисыворотками.
После основательного отмывания остаются перекрестно связанные с антисывороткой белки, которые определяют с помощью окрашивания.
Обратите внимание на четко выраженную полосу, образовавшуюся в результате перекрестной реакции с антисывороткой,
специфичной к тяжелой цепи IgG (G) и легкой цепи каппа (к); это указывает на присутствие М-белка IgGk.
Уровни поликлонального IgG, IgA (А) и легкой цепи лямбда (А) в сыворотке больного также снижены по сравнению с нормой — это типично для множественной миеломы.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) солитарной плазмоцитомы"

Оглавление темы "Патогенез болезней крови":
  1. Механизмы развития (патогенез) фолликулярной лимфомы
  2. Механизмы развития (патогенез) диффузной В-клеточной лимфомы
  3. Механизмы развития (патогенез) лимфомы Беркитта
  4. Механизмы развития (патогенез) плазмоклеточных неоплазий
  5. Механизмы развития (патогенез) множественной миеломы
  6. Механизмы развития (патогенез) солитарной плазмоцитомы
  7. Механизмы развития (патогенез) моноклональной гаммапатии неустановленной значимости
  8. Механизмы развития (патогенез) лимфоплазмоцитарной лимфомы
  9. Механизмы развития (патогенез) лимфомы из клеток мантийной зоны
  10. Механизмы развития (патогенез) лимфомы из клеток маргинальной зоны

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: