Рецепторные антагонисты. Торможение действия ИЛ-1

Рецепторные антагонисты специфически связывают цитокиновые рецепторы, не проявляя самостоятельной биологической активности. Таким образом, этот тип молекул конкурирует с биологически активными цитокинами за связь с теми же рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Наиболее изученным представителем данного рода ингибиторов является антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1ра), описанный С. Н. Hannum и соавт. (1989) и клонированный S. P. Eisenberg и соавт. (1990). ИЛ-1ра продуцируется моноцитами, продуцирующими и ИЛ-1.

Ингибирующий эффект ИЛ-lpa обусловлен его способностью связывать рецепторы ИЛ-1, тормозя связывание и последующую сигнальную трансдукцию обеих форм ИЛ-1. Хотя ИЛ-lpa явно отличается от ИЛ-1, при секвенировании установлено их структурное сходство (26% гомологии) [Dinarello С. А., 1992].

Торможение действия ИЛ-1 было впервые описано 10—15 лет назад во многих лабораториях. Оно наблюдалось как в супернатанте культуры, так и в биологических средах человека. Некоторые из этих ингибиторов ИЛ-1 представлены белками, связывающимися с ИЛ-1 в растворе, или другими молекулами, неспецифически влияющими на результаты биологического анализа ИЛ-1.

Однако природа и механизмы действия большинства этих ингибиторов ИЛ-1 остаются неясными. Молекула, известная сейчас как ИЛ-lpa, впервые была описана в 1985 г. как ингибитор (ММ 22 000—25 000) биологической активности ИЛ-1 в супернатанте моноцитов человека [Arend W. P. et al., 1985]. С. W. Dayer и соавт. (1987) тоже обнаружили ингибитор ИЛ-1 с той же молекулярной массой в моче больных с повышенной температурой тела или миеломоноцитарным лейкозом [Seckinger P., Dayer С, W., 1987]. Этот ингибитор ИЛ-1 блокировал способность ИЛ-1 стимулировать продукцию ПГЕ синовиальными клетками и пролиферацию тимоцитов.

антагонисты

Он также снижал выделение инсулина из изолированных панкреатических островков. Ингибитор ИЛ-1 блокировал связывание ИЛ-1 с рецепторами на Т-клетках и фибробластах, но не влиял на связывание ФНО или ИЛ-2 с их рецепторами. Он также не вступал в реакцию с самим ИЛ-1, т. е. был конкурентным ингибитором взаимодействия ИЛ-1—ИЛ-1р. Рекомбинантный ингибитор ИЛ-1 также препятствовал связыванию ИЛ-1 с поверхностными рецепторами и был переименован в ИЛ-lpa. Установлено, что ИЛ-lpa представлен двумя большими (ММ 22 000) и одной малой (ММ 18 000) формами. Большие формы образуются в результате гликозилирования малой формы ИЛ-lpa. Все три формы эквивалентно участвуют в связывании рецептора ИЛ-1.

ИЛ-lpa продуцируется IgG-стимулированными моноцитами человека и миелоидными клетками различных линий под действием КСФ или ФГА. ИЛ-lpa, как и ИЛ-1, может существовать в двух формах — секреторной и клеточно-ассоциированной [Haskill J. A. et al., 1991].

Одна и та же популяция моноцитов синтезирует одновременно агонисты как ИЛ-1а и ИЛ-1р, так и ИЛ-1ра.При созревании моноцитов в макрофаги продукция ИЛ-113 снижается, а ИЛ-lpa, наоборот, увеличивается. Полагают, что ИЛ-lpa является основным продуктом тканевых макрофагов [Arend W. Р. et al., 1992]. Под действием IgG, КСФ и ИЛ-3 в моноцитах усиливается синтез ИЛ-1 pa, но не ИЛ-1(3 [Pontsiaka M. P. et al., 1991].

ИЛ-lpa блокирует связывание ИЛ-1 с клетками, имеющими на поверхности рецепторы ИЛ-1 как I, так и II типа. Однако требуется 10—50-кратный избыток ИЛ-lpa для блокирования связывания ИЛ-1 с рецепторами II типа, в то время как для рецепторов I типа достаточна эквимолярная концентрация [Granowitz N. К. et al., 1993]. Рецептор ИЛ-1 типа I связывает ИЛ-1а, ИЛ-1(3 и ИЛ-lpa с одинаковой аффинностью, а рецептор II типа связывает ИЛ-ip с большей аффинностью, чем ИЛ- 1а или ИЛ-lpa [Arend W. P. et al., 1992].

- Читать далее "Блокирование действия ИЛ-1. Клеточные поверхностные рецепторы ИЛ-1"

Оглавление темы "Интерлейкины и факторы роста":
1. Функции фактора некроза опухоли (ФНО). Интерлейкин-6
2. Интерлейкин-4. Функции ИЛ-4
3. Рекомбинантные цитокины. Регуляция активности цитокинов
4. Рецепторные антагонисты. Торможение действия ИЛ-1
5. Блокирование действия ИЛ-1. Клеточные поверхностные рецепторы ИЛ-1
6. Растворимые формы рецепторов ИЛ-1. Аутоантитела к цитокинам
7. Главные белки сыворотки крови. Связывание цитокинов
8. Факторы роста. Фактор роста нервных клеток
9. Инсулинподобные факторы. Гормон роста
10. Гепаринсвязывающий фактор. Трансформирующий фактор

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: