Фармакокинетика и фармакодинамика взаимодействия лекарств

Тема лекарственных взаимодействий чрезвычайно сложна и быстро развивается. Даже «эксперты» в этой области фармакологии должны постоянно обращаться к печатным или электронным ресурсам, посвященным взаимодействиям между препаратами. С учетом этого, акцент в данной главе сделан на разнообразие принципов, которые лежат в основе лекарственных взаимодействий. При этом вместо обширных перечней потенциально взаимодействующих препаратов даются выборочные примеры таких взаимодействий для иллюстрации изложенных принципов.

Кроме того, мы попытались классифицировать риск по степени тяжести исходя из взаимодействий между лекарствами, которые обладают самой высокой степенью риска для пациентов.

а) Определения. Базовое определение лекарственного взаимодействия предусматривает такую ситуацию, когда в организме пациента находятся два лекарства одновременно, причем одно из них изменяет концентрацию другого в сыворотке или тканях, либо влияет на механизм действия. Взаимодействие лекарств может повлиять на эффективность или повысить вероятность побочных действий одного или обоих лекарств.

Более того, лекарственное взаимодействие может произойти без клинически очевидного изменения эффективности или побочных эффектов. В отличие от этой ситуации, лекарственные взаимодействия, которые вызывают либо утрату эффективности лекарства, либо новые побочные действия называются нежелательными лекарственными взаимодействиями.

Тема лекарственных взаимодействий важна для врачей всех отраслей медицины как в ситуации, когда (а) врач прописывает лекарство «виновное» в данном лекарственном взаимодействии, так и в ситуации, когда (b) лекарство, ранее прописанное этим же врачом, является «жертвой» лекарства, прописанного другим врачом.

в) P-гликопротеин. Тема Р-гликопротеина и его роли в лекарственных взаимодействиях была документально отражена сравнительно недавно. Р-гликопротеин чаще всего встречается в важных точках входа в организм или важные структуры организма (желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалический барьер) как средство обеспечения защиты от различных «токсинов». Р-гликопротеин важен для ряда лекарств с очень вариабельной абсорбцией, таких как дигоксин и циклоспорин. Хотя эта тема далее в этой статье не обсуждается, заинтересованный читатель может найти дополнительную информацию в обзоре Shapiro и Shear.

г) Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия можно подразделить на фармакокинетические и фармакодинамические, будь то нежелательные лекарственные взаимодействия, взаимодействия без потери эффективности медикамента или возникновение новой токсичности. Концептуально, фармакокинетика имеет дело с тем, «что организм делает с лекарством», в то время как фармакодинамика — это то, «что лекарство производит в организме».

В самом основном смысле слова эти определения относятся к нормальной фармакологии терапевтических эффектов данного лекарства, а также к клинической ситуации лекарственных взаимодействий.

1. Различные виды фармакокинетических лекарственных взаимодействий. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия встречаются гораздо чаще, чем фармакодинамические.

Эта категория взаимодействий возникает в результате изменений концентрации лекарства в сыворотке и/или тканях. К такой категории взаимодействий относится модель метаболических лекарственных взаимодействий, которой пользуются для изучения фармакокинетики. Этапы от поступления препарата в организм, до его выделения включают: 1) абсорбцию, 2) распределение, 3) метаболизм и 4) выделение. Значение каждого из этих этапов подробно описано в других источниках. Примеры лекарственных взаимодействий, включающих каждый из этих этапов, даны в таблице ниже.

Фармакокинетика и фармакодинамика взаимодействия лекарств

2. Различные виды фармакодинамических взаимодействий. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия встречаются гораздо реже, чем фармакокинетические. Эта категория взаимодействий имеет дело с изменениями либо в механизме желаемого фармакологического эффекта, либо в механизме нежелательного побочного действия. Концентрации лекарств не играют центральной роли в случае таких взаимодействий. Два основных вида таких взаимодействий включают:

1) состояние «агонизма» — аналогичной «полярности» фармакологических эффектов двух взаимодействующих лекарств и

2) состояние «антагонизма» — противоположной «полярности» двух взаимодействующих лекарств. Как агонистические, так и антантагонистические взаимодействия могут вызвать как положительный (улучшение терапевтической эффективности или безопасности), так и отрицательный (токсичность) биологический ответ. Отдельные примеры для иллюстрации этой довольно запутанной терминологии приведены в таблице ниже. Концептуально различные процессы фармакодинамики лекарства происходят между этапами «распределения» и «метаболизма» в последовательности фармакокинетических процессов.

Исключением из этого принципа будет любое пролекарство, которому для получения фармакологического ответа требуется метаболическая конверсия в активную лекарственную форму. Два таких примера — это превращение валацикловира (пролекарства) в ацикловир (соответствующее активное лекарство) и фамцикловира (пролекарство) в пенцикловир (соответствующее активное лекарство).

Фармакокинетика и фармакодинамика взаимодействия лекарств

3. Виды метаболических лекарственных взаимодействий. На всех четырех этапах фармакокинетической модели «ADME» (абсорбция-дистрибуция, т.е. распределение-метаболизм-экскреция) возможны потенциальные лекарственные взаимодействия с потерей эффективности или с развитием токсичности. Самое большое количество важных лекарственных взаимодействий происходит на этапе метаболизма. Лекарства должны быть относительно липофильными ко всему организму и перемещаться к участкам желаемого фармакологического эффекта. Затем лекарства должны превращаться в относительно гидрофильные метаболиты, чтобы выделяться в желчь или мочу. Лишь небольшая часть лекарства выделяется в своей активной форме.

В организме находятся две категории метаболизирующих лекарство ферментов, которые осуществляют биотрансформацию относительно липофильного лекарства в более гидрофильную форму, чтобы облегчить почечную или билиарную экскрецию. К этим категориям относятся метаболические ферменты фазы I и фазы II. Важно отметить, что эти фазы не обязательно следуют друг за другом в обязательной последовательности с фазы I в фазу II. Ферменты фазы I — это преимущественно окислительные ферменты смешанной функции цитохрома P-450 (CYP), которые обычно создают несколько более полярный участок прикрепления для ферментов следующей фазы II (конъюгации).

Для некоторых из этих ферментов характерен полиморфизм, важный для объяснения спектра риска между разными пациентами в разных этнических группах.

4. Важнейшая роль изоформ CYP в лекарственных взаимодействиях. Значение ферментов цитохрома Р450 3А4(CYP 3Ф4) и CYP 2D6 проявляется в том, что эти изоформы метаболизируют примерно 50% и 20-25% всех лекарств соответственно. Благодаря определенному совпадению лекарственных субстратов, которые метаболизируются обеими CYP-изоформами, примерно две трети всех лекарств метаболизируются как минимум одним из этих двух механизмов. К другим CYP-изоформам, с важнейшим потенциалом для лекарственных взаимодействий относятся CYP 2 С9, CYP 2С19, CYP 1А2 и CYP 2Е1.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Лекарственные субстраты, ингибиторы и индукторы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.9.2019

Ваши замечания и вопросы: