а) Лекарственные субстраты. Субстрат представляет собой лекарство в процессе ме-таболизации в более водорастворимую форму (метаболит) для выделения из организма. Субстрат может «путешествовать» по одному или более метаболическим путям, включая, возможно, более чем одну CYP-изоформу. Метаболический путь может быть либо CYP-изоформой, либо не относящимся к CYP путем (фаза II), либо и тем, и другим.

Кроме того, субстрат может быть ингибитором или индуктором метаболического пути лекарства. Примером может служить циклоспорин, который является и субстратом, и ингибитором CYP 3А4.

Варфарин имеет как S-энантиомер («супер»варфарин — более мощный), так и й-энантиомер (менее мощный). S-энантиомер метаболизируется преимущественно изоформой CYP 2С9, а изоформы CYP ЗА4 и CYP 1А2 метаболизируют ^-энантиомер. Если у одного и того же пациента одновременно с варфарином применяется ингибитор фермента CYP 2С9, то в принципе более важными являются лекарственные взаимодействия с участием S-энантиомера ввиду (а) большей «мощности» S-энантиомера и (b) того факта, что существует лишь один путь его метаболизма (т.е. альтернативные метаболические пути отсутствуют).

Субстраты, которые представляют наибольший интерес для трех наиболее важных CYP-изоформ, перечислены в таблице ниже. могут дать более обширный список CYP-изоформ и соответствующих лекарственных субстратов.

б) Субстраты, относящиеся к препаратом с узким терапевтическим индексом. Терапевтический индекс конкретного лекарственного препарата является соотношением его дозы, приводящей к желаемому терапевтическому ответу и дозы, вызывающей токсичность. Лекарство с «узким» терапевтическим индексом будет относиться к препаратам, для которых это соотношение близко к единице, независимо от значений числителя и знаменателя. Некоторые примеры лекарств со сравнительно узким терапевтическим индексом приведены в таблице ниже.

в) Ингибиторы ферментов. «Ингибитор» ферментов — это лекарство, которое замедляет или уменьшает степень метаболизма у субстрата другого лекарства. Если представить этот процесс наглядно по аналогии с дорожным движением, то ингибитор блокирует поток транспорта (лекарственный метаболизм) на дороге совместного пользования (CYP-изоформа или метаболический путь фазы II). Лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов ферментов имеют три возможных итога. Их результат может (1) быть немедленным, (2) выражаться в повышении уровней лекарственного субстрата, (3) выражаться в токсичности лекарства.

При всех этих взаимодействиях риск токсичности максимальный в случае лекарств с узким терапевтическим индексом, таких как метотрексат, циклоспорин и варфарин. Вдобавок, лекарственные субстраты с единственным путем метаболизма подвержены большему риску токсичности, чем подобные лекарства, имеющие более одного метаболического пути. Если концептуально обратиться к вышеупомянутой аналогии с дорожным движением, то усилившийся транспортный поток можно перевести на альтернативную автостраду, если субстрат может метаболизироваться посредством другого метаболического пути (изоформы CYP или фермента конъюгации фазы II).

Два из наиболее сильных ингибиторов CYP 3А4 — это эритромицин (макролидные антибиотики) и кетоконазол (азоловые противогрибковые препараты). В каждой из этих лекарственных групп имеются альтернативные препараты, которые оказывают слабое действие или никак не действуют на CYP-изоформу, принимающую участие в интересующем нас потенциальном лекарственном взаимодействии. Примеры вариабельной ингибиции ферментов в пределах лекарственной группы приведены для ингибиторов CYP 3А4, CYP 2D6 и CYP 2С9 в таблице ниже.

г) Индукторы ферментов. Индуктор ферментов — это лекарство, которое ускоряет метаболизм субстрата лекарства. Индуктор облегчает движение по «магистрали» (метаболическому пути) для лекарственного метаболизма. Взаимодействия с участием индукторов ферментов могут приводить к (1) замедлению действия, (2) снижению уровней лекарства и (3) утрате эффективности лекарства. Лекарственные взаимодействия с участием индукции ферментов иногда несколько запаздывают (типично на неделю и более), поскольку требуется синтез нового белка (чаще всего синтез конкретной изоформы CYP). С точки зрения мысленной аналогии с транспортным потоком, такой синтез равняется созданию новой дороги, которая, после открытия, способствует более быстрому и эффективному движению транспорта (субстратов лекарства).

Большинство индукторов для ферментов CYP действуют более чем на одну CYP-изоформу. К некоторым из самых сильных индукторов ферментов относятся рифампин и ароматический противосудорожный препарат фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. Гризеофульвин также является индуктором ферментов, хотя и сравнительно слабым. Некоторые из относящихся к дерматологии важных клинических сценариев с участием ферментной индукции приведены в таблице ниже.

д) Генетические полиморфизмы. Термин «полиморфизм» в его связи с лекарственным метаболизмом означает просто мутацию ферментов в фазе I или фазе II, которая приводит к клинически значимым различиям в активности ферментов по сравнению с нормой. Если изобразить активность ферментов графически, то концептуально «вариабельность» выражается в унимодальном распределении (одна кривая в форме колокола), в то время как генетический полиморфизм создает бимодальное распределение (как минимум две кривых в форме колокола). Клинически значимые полиморфизмы с участием метаболизирующих лекарства ферментов, скорее всего, включают оба фермента фазы I (CYP 2D6 и CYP 2С9) и ферменты фазы II (N-ацетилтрансферазу-2 и тиопурин-метилтрансферазу).

Эти полиморфизмы могут привести к 1) лекарственным взаимодействиям, 2) изменению метаболизма лекарства, применяемого в форме монотерапии или 3) к кожным или системным лекарственным взаимодействиям. В таблице ниже приведены примеры клинических проявлений в этих трех категориях, вытекающих из полиморфизма упомянутых выше четырех ферментов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Клинические варианты взаимодействия лекарств"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 18.9.2019