Ультрафиолетовое облучение солнца и солярия как причина рака кожи
- Ультрафиолетовое облучение (УФО) при инсоляции является наиболее распространенным канцерогеном у человека, особенно среди европеоидов.
- Сохраняется ежегодный прирост частоты возникновения всех типов рака кожи.
- При разных типах рака кожи значение однократной экспозиции, уровня дозы и общей экспозиции УФО различно.
- Солнечный свет вызывает характерные мутации, которые являются ключевыми этапами развития опухоли кожи на молекулярном и клеточном уровнях.
- Ключевую роль в предотвращении развития рака кожи играют репарация ДНК, апоптоз и передача сигналов в клетке, а УФО влияет на все эти процессы.
- На риск развития рака кожи влияет генетический полиморфизм в генах, ответственных за репарацию ДНК, образование меланина и нейтрализацию свободных радикалов.
- В настоящее время разрабатываются новые подходы, направленные на предупреждение и лечение рака кожи и основанные на воздействии на сигнальные пути.
- Ключевая роль в минимизации частоты развития рака кожи в будущем принадлежит образовательному и поведенческому подходам.
Рак кожи дает нам самое четкое представление о том, как канцероген вызывает развитие неопластических процессов у человека. Основные принципы воздействия канцерогена и медленного развития опухоли были открыты, когда сэр Персиваль Потт (Percivall Pott) проследил связь развития рака мошонки у взрослых и детей, работающих трубочистами, —эти принципы также применимы к раку, вызванному инсоляцией.
Процесс начинается с воздействия канцерогена, повреждения ДНК и невозможности репарации ДНК или апоптотической элиминации поврежденной клетки. Мутантный ген возникает в одной клетке и затем накапливается в мутантном клоне. В отдельных клетках клона канцерогенный цикл повторяется и возникают новые мутации в других генах. Солнечный свет действует на всех этих этапах.
Воздействие ультрафиолетового (УФ) света вызывает характерное повреждение ДНК, а именно образование циклобутан пиримидина и 6,4-пиримидин-пиримидон фотопродуктов.
Они часто приводят к формированию мутаций с заменой одного основания или тандема оснований (С—>Т, СС->ТТ), которые характерны для ультрафиолетового облучения и поэтому называются мутациями, вызванными УФ-облучением.
При достаточном накоплении числа инактивирующих мутаций в ключевых генах (гены, подавляющие рост опухоли) отдельные клетки могут подвергаться злокачественной трансформации,
клонально размножаться и приводить к образованию злокачественных опухолей кожи.
Различные собственные защитные механизмы противостоят этой цепочке изменений.
а) Эпидемиологические наблюдения за связью ультрафиолета и рака кожи. Ожидаемая выживаемость при раке кожи в Австралии составляет около 60%. В южной части США и на Гавайских островах доля немеланомного рака кожи превышает долю всех других видов рака вместе взятых. Базальноклеточный и плоскоклеточный рак (БКР и ПКР), а также предшественник ПКР актинический кератоз (АК) чаще все развиваются на открытых участках тела, у работающих на открытом воздухе и у проживающих в южных широтах.
По мере увеличения дозы или по мере приближения к экватору частота развития плоскоклеточного рака кожи (ПКР) увеличивается быстрее, чем базальноклеточный рак кожи (БКР); заболевание развивается в более пожилом возрасте, — на этапах развития плоскоклеточного рака кожи (ПКР) требуется большее воздействие солнечных лучей. Напротив, одна треть базальноклеточного рака кожи (БКР) развивается на участках тела, подверженных только периодическому воздействию солнца, например туловище и ногах.
Развитие меланомы также связано с воздействием солнечных лучей. Связь с географической широтой также отчетлива, однако до настоящего времени по-прежнему утверждают, что локализация опухоли на спине и ногах делает связь с солнечным светом неопределенной. Предрасположенность к такой локализации является следствием большой площади области ног и спины. При подсчете количества высыпаний на единицу площади меланомы развиваются в 10-20 раз чаще на лице и на ушах у мужчин, чем на подверженных периодической инсоляции участках, таких как ноги у женщин, плечи, спина или шея.
Меланома редко развивается на ягодицах и подошвах. По-видимому, меланома может иметь два разных механизма возникновения:
1. Хроническое солнечное повреждение (ХСП) как этиологический фактор воздействует на область головы и шеи и сопровождается развитием солнечного эластоза — классического индикатора ХСП—а также амплификацией генов клеточного цикла CDK4 CCND1. Медленно растущая лентиго-меланома и ее предшественники развиваются у светлокожих пациентов на участках кожи, подверженных постоянной инсоляции.
2. Развитие меланомы без участия ХСП наблюдается на участках кожи, подверженных лишь эпизодической инсоляции, таких как туловище. Меланомы, развитие которых не связано с ХСП, содержат мутации в онкогене BRAF или NRAS — восходящем регуляторе генов клеточного цикла—пациенты являются носителями варианта аллелей рецептора меланокортина 1.
В последние десятилетия отмечается увеличение заболеваемости меланомой, возникающей именно на участках кожи, подверженных лишь эпизодической инсоляции, а также увеличение заболеваемости меланомой пациентов моложе 50 лет и заболеваемости добавочными меланомами, наблюдаемыми вблизи экватора. Получение солнечных ожогов во время отдыха могло бы объяснить это явление, так же как и двукратное увеличение заболеваемости меланомой офисных работников по сравнению с работающим и на открытом воздухе.
Солнечный свет также существенно влияет на восприимчивую к его действию популяцию: оба вида рака кожи чаще всего возникают у пациентов со светлой кожей, блондинов или рыжих, которые скорее обгорают чем загорают. По сравнению с темнокожими пациентами риск развития немеланомного рака кожи увеличивается в 10 раз у азиатов и в 100 раз у европейцев, при этом риск повышается в 2-12 раз у блондинов и у рыжих, соответственно. Для меланомы дивергенция меньше: около 1:1:15. В негроидной популяции базальноклеточный рак (БКР) возникает редко даже у пациентов с наследственным синдромом БКР (синдром Горлина или NBCCS).
Развитие опухоли у темнокожих пациентов часто связано с рубцами, но может зависеть и от инсоляции. Связанные с меланином эффекты обусловлены меньшим содержанием меланина в светлой коже, меньшей способностью к экранизации у феомеланина по сравнению с эумеланином, и более интенсивным образованием фотосенсибилизированного реактивного кислорода из феомеланина.
Молекулярная биология представила прямые доказательства того, что ультрафиолетовое излучение (УФ) является активным компонентом солнечного света: мутации, характерные для УФВ, выявляются в БКР, ПКР и актиническом кератозе человека (см. «Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения»). Образование мутантных клеток ассоциировано с эластозом дермы, что указывает на хроническое УФ-облучение. Действие УФВ обусловлено его способностью частично проникать через озоновый слой и роговой слой и затем абсорбироваться ДНК.
Озоновый слой поглощает ультрафиолетовое облучение (УФО) почти полностью, пропуская лишь одну миллионную часть (такая доза используется в бактерицидных лампах), в противном случае подобное облучение было бы летальным; УФА отличается высокой проникающей способностью, но плохо абсорбируется ДНК. Тем не менее хроническое облучение УФА способно вызывать опухоли у мышей и злокачественную трансформацию в предрасположенных клетках человека. Кумулятивная доза солнечного света, требующаяся для индукции БКР или ПКР у взрослых, весьма высока, и составляет 10000 и 7000 часов, соответственно.
У пациентов с псориазом, получавших длительную поддерживающую УФВ-фототерапию, риск немеланомного рака кожи был в 3-8 раз выше, чем у людей, работавших на открытом воздухе, хотя средняя ежегодная доза УФВ, получаемая пациентами с псориазом, составляла 22 Дж/см2 и была ниже, чем доза солнечного УФВ-облучения, ежегодно получаемая людьми, работавшими на открытом воздухе (134 Дж/см2).
Некоторые меланомы, по-видимому, не зависят от инсоляции: опухоли слизистых оболочек, ладоней, подошв и ногтевого ложа в равной степени встречаются у людей с белой и темной кожей, и их частота с течением времени остается постоянной. Частота меланом кожи за последние десятилетия, напротив, многократно возросла. Меланома глаз у европеоидов встречается чаще, чем у лиц негроидной расы, но частота ее развития не зависит от географической широты, и в последние десятилетия не увеличилась. Хотя риск наружной меланомы глаза (меланомы век и конъюнктивальной меланомы) уменьшается в высоких широтах (с уменьшением воздействия солнца), риск внутренней меланомы в не подвергающейся инсоляции области глаза (увеальной меланомы), как и риск других внутренних злокачественных опухолей в высоких широтах возрастает.
При прямом возбуждении молекулы ДНК УФ светом прилежащие пиримидиновые основания (цитозин или тимидин) могут формировать ковалентные связи между собой, что приводит к образованию пиримидиновых димеров.
В приведенном на рисунке примере два ковалентных соединения образуют трициклическое циклобутановое кольцо между двумя пиримидинами.
Следовательно, этот тип повреждения, вызванного УФ-светом, называется циклобутан-пиримидиновым димером, и является часто встречающимся типом фотопродуктов ДНК.
Система репарации ДНК с удалением нуклеотида ликвидирует это повреждение, и тем самым восстанавливает нормальную последовательность ДНК (верхний график).
Если повреждение не восстанавливается, этот тип фотопродукта ДНК может вызывать формирование типичной мутации с заменой одного основания С->Т (нижний график).
Вероятнее всего она формируется при репликации поврежденной ДНК и неправильном встраивании аденина напротив содержащего цитозин фотопродукта.
Пример такой вызванной УФ-облучением мутации приведен в правой части рисунка.
Следует отметить, что мутация расположена в пределах последовательности из семи пиримидинов, что нередко наблюдается при формировании мутаций, вызванных УФ-облучением.
б) Эпидемиология рака кожи. Частота развития меланомы и немеланомного рака кожи удваивалась каждые 10 лет начиная с 1930-х гг. Актинический кератоз, злокачественное лентиго и лентиго-меланома — обычно развивающиеся в среднем возрасте и у пожилых — теперь наблюдаются и у молодых пациентов. Наиболее доказанным эффектом солнечного света считается более выраженное увеличение частоты развития меланомы кожи на участках кожи, подверженных интермиттирующему воздействию солнечного света, таких как туловище и конечности, и лишь небольшое изменение частоты развития меланомы головы и шеи.
Высказывается предположение о влиянии истончения озонового слоя; из-за очень высокой кривой абсорбции в спектре-УФВ даже небольшие изменения концентрации озона значительно влияют на пенетрацию УФВ (УФС, к счастью, при этом по-прежнему не проникает). Эпидемиологические данные не подтверждают тесной связи между образованием дыр в озоновом слое и частотой кожного рака. В последние два десятилетия Антарктическая озоновая дыра привела к уменьшению количества озона над южной частью Чили и Аргентины на 50%, при этом проникновение УФВ увеличилось в 40 раз. В этих областях заболеваемость раком кожи увеличивается с такой же скоростью, как и в других географических областях. Арктическая дыра компенсируется скринирующим эффектом веществ, загрязняющих воздух, но тем не менее заболеваемость раком кожи в Скандинавии по-прежнему возрастает.
Ятрогенным источником увеличения заболеваемости раком кожи является ПУВА-терапия псориаза, увеличивающая риск развития плоскоклеточного рака кожи в 8 раз; в некоторых группах пациентов, но не во всех, она увеличивает частоту развития меланомы более чем в 14 раз. Влияния на частоту развития базалиомы при этом не отмечается. В настоящее время заболеваемость раком кожи увеличивается и в результате использования соляриев. У пациентов, получивших первый сеанс в солярии в молодом возрасте, или получавших процедуры длительно или с высокой частотой, риск развития меланомы повышается в 70 раз.
в) Характеристика рака кожи и предраковых заболеваний вызванных ультрафиолетовым облучением. В США ежегодно диагностируется около 800000 случаев базальноклеточного рака кожи (БКР), а также 200000 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКР) и 70000 случаев меланомы. Выживаемость различается радикально. Метастазы, представляющие опасность для пациента, разовьются меньше чем в одном случае из 10000 базалиом. Это число увеличивается до 1 из 40 случаев при ПКР, при этом клинические наблюдения показывают, что ПКР на открытых участках тела метастазирует реже, чем рак, возникающий в рубце. Одна из семи инвазивных меланом является летальной. Карцинома из клеток Меркеля это вызванный солнечным светом нейроэндокринный рак кожи, от которого погибнет один из трех пациентов с этим диагнозом. За последние 15 лет заболеваемость утроилась и составляет 1000 случаев в год в США.
Тип экспозиции, приводящей к развитию той или иной злокачественной опухоли, различается в каждом случае. Заболеваемость плоскоклеточным раком кожи (ПКР) сильно зависит от кумулятивной экспозиции солнечного света в течение жизни. По-видимому, развитие базальноклеточного рака кожи (БКР) и актинического кератоза (АК), наоборот, зависит от достижения кумулятивной дозы, полученной в течение жизни, которая часто бывает получена уже в молодом возрасте, поэтому у восприимчивых пациентов базальноклеточным раком кожи (БКР) развивается в относительно молодом возрасте, и при дальнейшем увеличении экспозиции заболеваемость не возрастает. Исследования по схеме «случай-контроль» связывают развитие меланомы с интенсивной экспозицией, полученной в раннем возрасте, при этом получение одного или двух солнечных ожогов удваивает риск развития меланомы.
Дети особенно чувствительны к солнечному свету; переезд из Англии в Австралию в возрасте до 20 лет приводит к повышению заболеваемости в Австралии АК, ПКР, БКР и меланомой, при этом риск значительно ниже в случае иммиграции во взрослом возрасте. Эта зависимость не объясняется тем, что дети больше проводят времени на воздухе, так как на возраст до 18 лет приходится менее 25% экспозиции, полученной в течение жизни. Одним из объяснений может служить предположение, что у мутантных клеток, возникших в молодом возрасте, есть больше лет, в течение которых они могут приобрети дополнительные генетические изменения, необходимые для развития рака.
Появление высыпаний-предшественников ПКР (АК) и меланомы (невусов) также обычно связано с воздействием солнечного света. По грубым подсчетам АК служит поводом для 3 миллионов обращений к врачу в год в США, при этом АК является четвертой по частоте причиной обращения к дерматологу. АК обычно проявляется в виде шелушащейся папулы размером 1-3 мм, сопровождающейся покраснением, но часто легче определяющейся на ощупь, чем при осмотре. При отсутствии лечения актинические кератозы трансформируются в ПКР примерно в 1% случаев. Актинический хейлит является аналогом предракового состояния на губе, подверженной действию солнечного света. Важность продолжающейся экспозиции солнечно света подчеркивается исследованиями, показавшими, что уменьшение инсоляции может снизить число случаев АК, развивающихся в течение ближайших месяцев.
В рандомизированных исследованиях фотозащиты наблюдалось статистически значимое уменьшение случаев АК в группе использовавших фотозащиту в течение короткого срока наблюдения. Простые невусы и особенно атипичные невусы могут быть предшественниками меланомы, при этом наличие множественных невусов увеличивает риск развития рака в 10 раз. Приобретенные меланоцитарные невусы начинают появляться в возрасте от одного года до пяти лет пропорционально экспозиции солнечного света, и чаше всего встречаются у людей с веснушками и рыжими волосами. Приобретенные невусы несут мутацию BRAF, характерную для меланом, развитие которых не зависит от ХСП, а врожденные невусы несут мутацию NRAS.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Повреждение ДНК и мутации под действием ультрафиолета как причина рака кожи"
Оглавление темы "Патогенез рака кожи.":- Общие принципы развития рака кожи (патогенез)
- Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)
- Механизм развития плоскоклеточного рака кожи (патогенез плоскоклеточной карциномы)
- Врожденные и внешние факторы влияющие на прогноз рака кожи (модификаторы канцерогенеза)
- Новые молекулярные мишени рака кожи используемые для их лечения
- Ультрафиолетовое облучение солнца и солярия как причина рака кожи
- Повреждение ДНК и мутации под действием ультрафиолета как причина рака кожи
- Этапы развития рака кожи вызванного ультрафиолетовым облучением
- Наследственные факторы риска рака кожи от ультрафиолета
- Меры профилактики рака кожи от ультрафиолета (солнца, солярия)