Ультрафиолетовое облучение солнца и солярия как причина рака кожи

- Ультрафиолетовое облучение (УФО) при инсоляции является наиболее распространенным канцерогеном у человека, особенно среди европеоидов.

- Сохраняется ежегодный прирост частоты возникновения всех типов рака кожи.

- При разных типах рака кожи значение однократной экспозиции, уровня дозы и общей экспозиции УФО различно.

- Солнечный свет вызывает характерные мутации, которые являются ключевыми этапами развития опухоли кожи на молекулярном и клеточном уровнях.

- Ключевую роль в предотвращении развития рака кожи играют репарация ДНК, апоптоз и передача сигналов в клетке, а УФО влияет на все эти процессы.

- На риск развития рака кожи влияет генетический полиморфизм в генах, ответственных за репарацию ДНК, образование меланина и нейтрализацию свободных радикалов.

- В настоящее время разрабатываются новые подходы, направленные на предупреждение и лечение рака кожи и основанные на воздействии на сигнальные пути.

- Ключевая роль в минимизации частоты развития рака кожи в будущем принадлежит образовательному и поведенческому подходам.

Рак кожи дает нам самое четкое представление о том, как канцероген вызывает развитие неопластических процессов у человека. Основные принципы воздействия канцерогена и медленного развития опухоли были открыты, когда сэр Персиваль Потт (Percivall Pott) проследил связь развития рака мошонки у взрослых и детей, работающих трубочистами, —эти принципы также применимы к раку, вызванному инсоляцией.

Процесс начинается с воздействия канцерогена, повреждения ДНК и невозможности репарации ДНК или апоптотической элиминации поврежденной клетки. Мутантный ген возникает в одной клетке и затем накапливается в мутантном клоне. В отдельных клетках клона канцерогенный цикл повторяется и возникают новые мутации в других генах. Солнечный свет действует на всех этих этапах.

Канцерогенез от ультрафиолета - фотоканцерогенез
Каскад событий при фотоканцерогенезе.
Воздействие ультрафиолетового (УФ) света вызывает характерное повреждение ДНК, а именно образование циклобутан пиримидина и 6,4-пиримидин-пиримидон фотопродуктов.
Они часто приводят к формированию мутаций с заменой одного основания или тандема оснований (С—>Т, СС->ТТ), которые характерны для ультрафиолетового облучения и поэтому называются мутациями, вызванными УФ-облучением.
При достаточном накоплении числа инактивирующих мутаций в ключевых генах (гены, подавляющие рост опухоли) отдельные клетки могут подвергаться злокачественной трансформации,
клонально размножаться и приводить к образованию злокачественных опухолей кожи.
Различные собственные защитные механизмы противостоят этой цепочке изменений.

а) Эпидемиологические наблюдения за связью ультрафиолета и рака кожи. Ожидаемая выживаемость при раке кожи в Австралии составляет около 60%. В южной части США и на Гавайских островах доля немеланомного рака кожи превышает долю всех других видов рака вместе взятых. Базальноклеточный и плоскоклеточный рак (БКР и ПКР), а также предшественник ПКР актинический кератоз (АК) чаще все развиваются на открытых участках тела, у работающих на открытом воздухе и у проживающих в южных широтах.

По мере увеличения дозы или по мере приближения к экватору частота развития плоскоклеточного рака кожи (ПКР) увеличивается быстрее, чем базальноклеточный рак кожи (БКР); заболевание развивается в более пожилом возрасте, — на этапах развития плоскоклеточного рака кожи (ПКР) требуется большее воздействие солнечных лучей. Напротив, одна треть базальноклеточного рака кожи (БКР) развивается на участках тела, подверженных только периодическому воздействию солнца, например туловище и ногах.

Развитие меланомы также связано с воздействием солнечных лучей. Связь с географической широтой также отчетлива, однако до настоящего времени по-прежнему утверждают, что локализация опухоли на спине и ногах делает связь с солнечным светом неопределенной. Предрасположенность к такой локализации является следствием большой площади области ног и спины. При подсчете количества высыпаний на единицу площади меланомы развиваются в 10-20 раз чаще на лице и на ушах у мужчин, чем на подверженных периодической инсоляции участках, таких как ноги у женщин, плечи, спина или шея.

Меланома редко развивается на ягодицах и подошвах. По-видимому, меланома может иметь два разных механизма возникновения:

1. Хроническое солнечное повреждение (ХСП) как этиологический фактор воздействует на область головы и шеи и сопровождается развитием солнечного эластоза — классического индикатора ХСП—а также амплификацией генов клеточного цикла CDK4 CCND1. Медленно растущая лентиго-меланома и ее предшественники развиваются у светлокожих пациентов на участках кожи, подверженных постоянной инсоляции.

2. Развитие меланомы без участия ХСП наблюдается на участках кожи, подверженных лишь эпизодической инсоляции, таких как туловище. Меланомы, развитие которых не связано с ХСП, содержат мутации в онкогене BRAF или NRAS — восходящем регуляторе генов клеточного цикла—пациенты являются носителями варианта аллелей рецептора меланокортина 1.

В последние десятилетия отмечается увеличение заболеваемости меланомой, возникающей именно на участках кожи, подверженных лишь эпизодической инсоляции, а также увеличение заболеваемости меланомой пациентов моложе 50 лет и заболеваемости добавочными меланомами, наблюдаемыми вблизи экватора. Получение солнечных ожогов во время отдыха могло бы объяснить это явление, так же как и двукратное увеличение заболеваемости меланомой офисных работников по сравнению с работающим и на открытом воздухе.

Солнечный свет также существенно влияет на восприимчивую к его действию популяцию: оба вида рака кожи чаще всего возникают у пациентов со светлой кожей, блондинов или рыжих, которые скорее обгорают чем загорают. По сравнению с темнокожими пациентами риск развития немеланомного рака кожи увеличивается в 10 раз у азиатов и в 100 раз у европейцев, при этом риск повышается в 2-12 раз у блондинов и у рыжих, соответственно. Для меланомы дивергенция меньше: около 1:1:15. В негроидной популяции базальноклеточный рак (БКР) возникает редко даже у пациентов с наследственным синдромом БКР (синдром Горлина или NBCCS).

Развитие опухоли у темнокожих пациентов часто связано с рубцами, но может зависеть и от инсоляции. Связанные с меланином эффекты обусловлены меньшим содержанием меланина в светлой коже, меньшей способностью к экранизации у феомеланина по сравнению с эумеланином, и более интенсивным образованием фотосенсибилизированного реактивного кислорода из феомеланина.

Молекулярная биология представила прямые доказательства того, что ультрафиолетовое излучение (УФ) является активным компонентом солнечного света: мутации, характерные для УФВ, выявляются в БКР, ПКР и актиническом кератозе человека (см. «Мутации, характерные для ультрафиолетового облучения»). Образование мутантных клеток ассоциировано с эластозом дермы, что указывает на хроническое УФ-облучение. Действие УФВ обусловлено его способностью частично проникать через озоновый слой и роговой слой и затем абсорбироваться ДНК.

Озоновый слой поглощает ультрафиолетовое облучение (УФО) почти полностью, пропуская лишь одну миллионную часть (такая доза используется в бактерицидных лампах), в противном случае подобное облучение было бы летальным; УФА отличается высокой проникающей способностью, но плохо абсорбируется ДНК. Тем не менее хроническое облучение УФА способно вызывать опухоли у мышей и злокачественную трансформацию в предрасположенных клетках человека. Кумулятивная доза солнечного света, требующаяся для индукции БКР или ПКР у взрослых, весьма высока, и составляет 10000 и 7000 часов, соответственно.

У пациентов с псориазом, получавших длительную поддерживающую УФВ-фототерапию, риск немеланомного рака кожи был в 3-8 раз выше, чем у людей, работавших на открытом воздухе, хотя средняя ежегодная доза УФВ, получаемая пациентами с псориазом, составляла 22 Дж/см2 и была ниже, чем доза солнечного УФВ-облучения, ежегодно получаемая людьми, работавшими на открытом воздухе (134 Дж/см2).

Некоторые меланомы, по-видимому, не зависят от инсоляции: опухоли слизистых оболочек, ладоней, подошв и ногтевого ложа в равной степени встречаются у людей с белой и темной кожей, и их частота с течением времени остается постоянной. Частота меланом кожи за последние десятилетия, напротив, многократно возросла. Меланома глаз у европеоидов встречается чаще, чем у лиц негроидной расы, но частота ее развития не зависит от географической широты, и в последние десятилетия не увеличилась. Хотя риск наружной меланомы глаза (меланомы век и конъюнктивальной меланомы) уменьшается в высоких широтах (с уменьшением воздействия солнца), риск внутренней меланомы в не подвергающейся инсоляции области глаза (увеальной меланомы), как и риск других внутренних злокачественных опухолей в высоких широтах возрастает.

Канцерогенез от ультрафиолета - фотоканцерогенез
Пример формирования повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетовым (УФ) светом, и последующей мутации.
При прямом возбуждении молекулы ДНК УФ светом прилежащие пиримидиновые основания (цитозин или тимидин) могут формировать ковалентные связи между собой, что приводит к образованию пиримидиновых димеров.
В приведенном на рисунке примере два ковалентных соединения образуют трициклическое циклобутановое кольцо между двумя пиримидинами.
Следовательно, этот тип повреждения, вызванного УФ-светом, называется циклобутан-пиримидиновым димером, и является часто встречающимся типом фотопродуктов ДНК.
Система репарации ДНК с удалением нуклеотида ликвидирует это повреждение, и тем самым восстанавливает нормальную последовательность ДНК (верхний график).
Если повреждение не восстанавливается, этот тип фотопродукта ДНК может вызывать формирование типичной мутации с заменой одного основания С->Т (нижний график).
Вероятнее всего она формируется при репликации поврежденной ДНК и неправильном встраивании аденина напротив содержащего цитозин фотопродукта.
Пример такой вызванной УФ-облучением мутации приведен в правой части рисунка.
Следует отметить, что мутация расположена в пределах последовательности из семи пиримидинов, что нередко наблюдается при формировании мутаций, вызванных УФ-облучением.

б) Эпидемиология рака кожи. Частота развития меланомы и немеланомного рака кожи удваивалась каждые 10 лет начиная с 1930-х гг. Актинический кератоз, злокачественное лентиго и лентиго-меланома — обычно развивающиеся в среднем возрасте и у пожилых — теперь наблюдаются и у молодых пациентов. Наиболее доказанным эффектом солнечного света считается более выраженное увеличение частоты развития меланомы кожи на участках кожи, подверженных интермиттирующему воздействию солнечного света, таких как туловище и конечности, и лишь небольшое изменение частоты развития меланомы головы и шеи.

Высказывается предположение о влиянии истончения озонового слоя; из-за очень высокой кривой абсорбции в спектре-УФВ даже небольшие изменения концентрации озона значительно влияют на пенетрацию УФВ (УФС, к счастью, при этом по-прежнему не проникает). Эпидемиологические данные не подтверждают тесной связи между образованием дыр в озоновом слое и частотой кожного рака. В последние два десятилетия Антарктическая озоновая дыра привела к уменьшению количества озона над южной частью Чили и Аргентины на 50%, при этом проникновение УФВ увеличилось в 40 раз. В этих областях заболеваемость раком кожи увеличивается с такой же скоростью, как и в других географических областях. Арктическая дыра компенсируется скринирующим эффектом веществ, загрязняющих воздух, но тем не менее заболеваемость раком кожи в Скандинавии по-прежнему возрастает.

Ятрогенным источником увеличения заболеваемости раком кожи является ПУВА-терапия псориаза, увеличивающая риск развития плоскоклеточного рака кожи в 8 раз; в некоторых группах пациентов, но не во всех, она увеличивает частоту развития меланомы более чем в 14 раз. Влияния на частоту развития базалиомы при этом не отмечается. В настоящее время заболеваемость раком кожи увеличивается и в результате использования соляриев. У пациентов, получивших первый сеанс в солярии в молодом возрасте, или получавших процедуры длительно или с высокой частотой, риск развития меланомы повышается в 70 раз.

в) Характеристика рака кожи и предраковых заболеваний вызванных ультрафиолетовым облучением. В США ежегодно диагностируется около 800000 случаев базальноклеточного рака кожи (БКР), а также 200000 случаев плоскоклеточного рака кожи (ПКР) и 70000 случаев меланомы. Выживаемость различается радикально. Метастазы, представляющие опасность для пациента, разовьются меньше чем в одном случае из 10000 базалиом. Это число увеличивается до 1 из 40 случаев при ПКР, при этом клинические наблюдения показывают, что ПКР на открытых участках тела метастазирует реже, чем рак, возникающий в рубце. Одна из семи инвазивных меланом является летальной. Карцинома из клеток Меркеля это вызванный солнечным светом нейроэндокринный рак кожи, от которого погибнет один из трех пациентов с этим диагнозом. За последние 15 лет заболеваемость утроилась и составляет 1000 случаев в год в США.

Тип экспозиции, приводящей к развитию той или иной злокачественной опухоли, различается в каждом случае. Заболеваемость плоскоклеточным раком кожи (ПКР) сильно зависит от кумулятивной экспозиции солнечного света в течение жизни. По-видимому, развитие базальноклеточного рака кожи (БКР) и актинического кератоза (АК), наоборот, зависит от достижения кумулятивной дозы, полученной в течение жизни, которая часто бывает получена уже в молодом возрасте, поэтому у восприимчивых пациентов базальноклеточным раком кожи (БКР) развивается в относительно молодом возрасте, и при дальнейшем увеличении экспозиции заболеваемость не возрастает. Исследования по схеме «случай-контроль» связывают развитие меланомы с интенсивной экспозицией, полученной в раннем возрасте, при этом получение одного или двух солнечных ожогов удваивает риск развития меланомы.

Дети особенно чувствительны к солнечному свету; переезд из Англии в Австралию в возрасте до 20 лет приводит к повышению заболеваемости в Австралии АК, ПКР, БКР и меланомой, при этом риск значительно ниже в случае иммиграции во взрослом возрасте. Эта зависимость не объясняется тем, что дети больше проводят времени на воздухе, так как на возраст до 18 лет приходится менее 25% экспозиции, полученной в течение жизни. Одним из объяснений может служить предположение, что у мутантных клеток, возникших в молодом возрасте, есть больше лет, в течение которых они могут приобрети дополнительные генетические изменения, необходимые для развития рака.

Появление высыпаний-предшественников ПКР (АК) и меланомы (невусов) также обычно связано с воздействием солнечного света. По грубым подсчетам АК служит поводом для 3 миллионов обращений к врачу в год в США, при этом АК является четвертой по частоте причиной обращения к дерматологу. АК обычно проявляется в виде шелушащейся папулы размером 1-3 мм, сопровождающейся покраснением, но часто легче определяющейся на ощупь, чем при осмотре. При отсутствии лечения актинические кератозы трансформируются в ПКР примерно в 1% случаев. Актинический хейлит является аналогом предракового состояния на губе, подверженной действию солнечного света. Важность продолжающейся экспозиции солнечно света подчеркивается исследованиями, показавшими, что уменьшение инсоляции может снизить число случаев АК, развивающихся в течение ближайших месяцев.

В рандомизированных исследованиях фотозащиты наблюдалось статистически значимое уменьшение случаев АК в группе использовавших фотозащиту в течение короткого срока наблюдения. Простые невусы и особенно атипичные невусы могут быть предшественниками меланомы, при этом наличие множественных невусов увеличивает риск развития рака в 10 раз. Приобретенные меланоцитарные невусы начинают появляться в возрасте от одного года до пяти лет пропорционально экспозиции солнечного света, и чаше всего встречаются у людей с веснушками и рыжими волосами. Приобретенные невусы несут мутацию BRAF, характерную для меланом, развитие которых не зависит от ХСП, а врожденные невусы несут мутацию NRAS.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Повреждение ДНК и мутации под действием ультрафиолета как причина рака кожи"

Оглавление темы "Патогенез рака кожи.":
  1. Общие принципы развития рака кожи (патогенез)
  2. Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)
  3. Механизм развития плоскоклеточного рака кожи (патогенез плоскоклеточной карциномы)
  4. Врожденные и внешние факторы влияющие на прогноз рака кожи (модификаторы канцерогенеза)
  5. Новые молекулярные мишени рака кожи используемые для их лечения
  6. Ультрафиолетовое облучение солнца и солярия как причина рака кожи
  7. Повреждение ДНК и мутации под действием ультрафиолета как причина рака кожи
  8. Этапы развития рака кожи вызванного ультрафиолетовым облучением
  9. Наследственные факторы риска рака кожи от ультрафиолета
  10. Меры профилактики рака кожи от ультрафиолета (солнца, солярия)
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.