Злокачественные опухоли характеризуются коренным изменением свойств, отличающих их от нормальных тканей, из которых они возникают. Эти отличия включают: снижение потребности в стимуляции роста, нарушение реакции на сигналы подавления роста/дифференциации, нарушение апоптоза, отсроченные или заблокированные процессы старения, удлиненный ангиогенез и способность к инвазии и метастазированию. Хотя эти патологические изменения могут быть выявлены на разных стадиях прогрессии опухоли и поэтому они могут выявляться и в предраковых новообразованиях, все они присутствуют при поздних стадиях рака. Движущая сила, лежащая в основе многих этих изменений — это геномная нестабильность, которая делает возможным накопление мутаций как онкогенов, так и генов, подавляющих рост опухоли, что способствует формированию наблюдаемых нарушений функции клетки.

В то время как одни из таких изменений происходят в клетках автономно и могут изучаться в очищенных популяциях опухолевых клеток, другие изменения зависят от различных типов дополнительных клеток, рекрутируемых для участия в развитии и прогрессии рака в интактных организмах. И эндогенные нарушения в неопластических кератиноцитах, и влияние взаимодействующих типов клеток в биологии опухоли кожи были разъяснены благодаря использованию мощных экспериментальных моделей.

На основании анализа патогенеза рака кожи у человека и экспериментальной индукции опухоли кожи химическими канцерогенами были определены специфические предраковые и злокачественные стадии, которые имеют типичные фенотипические, генетические и биохимические характеристики.

Следует отметить, что в отличие от плоскоклеточного рака кожи (ПРК) и большинства других раков базальноклеточный рак кожи (БРК), по-видимому, не имеют высыпаний-предшественников и не перерождаются в более агрессивные раки. Судя по всему, это объясняется тем, что геномная нестабильность, подпитывающая неопластическую прогрессию при других типах опухолей, отсутствует при базалиомах, хотя значительная часть этих опухолей содержат мутацию р53, что могло бы способствовать аккумуляции дополнительных генетических дефектов. Плоскоклеточный рак кожи (ПРК) начинается с одной или нескольких специфических мутаций в клетке, способной претерпевать циклические изменения, изменение «расценивается» как инициация канцерогенеза.

В результате клональной экспансии инициированные клетки образуют предраковый очаг, например плоскоклеточную папиллому у мыши или актинический кератоз у человека. Факторы, усиливающие экспансию инициированных клеток, называются промоутерами опухоли. Промоция опухоли может развиваться вследствие экзогенной экспозиции, такой как УФО, локального воздействия химических веществ, лекарственных препаратов, инфекций или заживлении раны. Промоция может быть эндогенным процессом, подверженным влиянию диеты, курения или иммуносупрессии. Дополнительные мутации, обеспечивающие преимущества в росте зарождающимся раковым клеткам, также могут служить автономными стимулами промоции. Предраковые очаги поражения претерпевают дальнейшие изменения фенотипа, в предсказуемой последовательности и обычно мультифокально в пределах одного образования. Некоторые участки или очаги поражения прогрессируют с большей скоростью, чем другие, и подвержены большему риску злокачественной конверсии.

Предраковая прогрессия охватывает большую часть латентного периода опухоли до злокачественной конверсии, когда образование обнаруживает инвазивные свойства.

Инициация — это генетическое событие, обычно развивающееся с низкой частотой и зависящее непосредственно от дозы канцерогена. У грызунов инициировать рак кожи могут целый ряд разнообразных канцерогенов. Фенотип инициированных эпидермальных клеток, как было определено в анализах in vitro, включает нарушение созревания, прекращение старения и усиление потенциала роста, но инициированные клетки по-прежнему реагируют на негативную регуляцию, например со стороны трансформирующего фактора роста β (TGF- β). На молекулярном уровне инициация включает нарушение передачи в сигнальных путях, регулирующих ответ клетки на внеклеточные сигналы, и эти пути контролируются эндогенно протоонкогенами и генами, подавляющими рост опухоли. Промоция опухоли — это в целом не генотоксичный стимул, приводящий к нарушению гомеостаза в ткани. Целый ряд различных классов веществ стимулируют промоцию при экспериментальном канцерогенезе.

Механизм промоции опухоли включает активацию рецепторов на поверхности клетки, активацию или ингибирование цитозольных ферментов ядерных факторов транскрипции, стимуляцию пролиферации, подавление гибели клетки в результате апоптоза и прямую цитотоксичность. Хроническое воспаление сочетается с активизацией опухоли, а вещества, подавляющие воспаление, ослабляют формирование опухоли в экспериментальных моделях. Генотоксические канцерогены также могут стимулировать промоцию, и повторная экспозиция низкими концентрациями генотоксических канцерогенов может индуцировать рост опухоли эффективнее, чем более редкая экспозиция той же суммарной дозы при экспериментальном канцерогенезе. Экзогенные промоутеры роста опухоли могут определять место формирования опухоли, а промотирующее действие УФО может отчасти способствовать направленной провокации развития опухоли в коже, когда мутации в герминативных клетках приводят к формированию инициированного состояния во многих типах клеток.

В целом инициированные клетки реагируют на промотеры не так, как нормальные клетки, что делает возможной клональную селекцию инициированной популяции. Предраковая прогрессия в инициированном клоне клеток развивается спонтанно, но ее усиливает дополнительная экспозиция генотоксических факторов, включая некоторые химиотерапевтические препараты, предназначенные для лечения рака. Предраковая прогрессия при химически индуцированном канцерогенезе в коже мышей ассоциирована с неслучайными последовательными хромосомными аберрациями, включая амплификации, дупликации, делеции и потерю гетерозиготности, что указывает на повторные эпизоды селекции клетки, приводящие к формированию специфических хромосомных аберраций, которые становятся доминирующим видом в фокусе прогрессии. Таким образом, как минимум одна функция значимого генетического события в предраковой прогрессии должна дать пораженной клетке преимущество в росте. Эпигенетические изменения также ассоциированы со злокачественной конверсией, кроме того, сообщалось о стимуляции транскрипционной активности активаторного протеина-1 (АР-1), нарушениях в генах, регулирующих клеточный цикл и секретируемых протеазах, изменениях в сплайсинге генов и экспрессии модифицированных молекул поверхности клеток.

Все вместе эти изменения могут сделать возможной миграцию и инвазию, которые характерны для злокачественных фенотипов. Нарушения метилирования ДНК в опухолевых клетках также может приводить к инициации этой стадии канцерогенеза.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)"

1. Общие принципы развития рака кожи (патогенез)
2. Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)
3. Механизм развития плоскоклеточного рака кожи (патогенез плоскоклеточной карциномы)
4. Врожденные и внешние факторы влияющие на прогноз рака кожи (модификаторы канцерогенеза)
5. Новые молекулярные мишени рака кожи используемые для их лечения
6. Ультрафиолетовое облучение солнца и солярия как причина рака кожи
7. Повреждение ДНК и мутации под действием ультрафиолета как причина рака кожи
8. Этапы развития рака кожи вызванного ультрафиолетовым облучением
9. Наследственные факторы риска рака кожи от ультрафиолета
10. Меры профилактики рака кожи от ультрафиолета (солнца, солярия)