Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)

Механизм развития базальноклеточного рака кожи (патогенез базальноклеточной карциномы)

Модели на животных, используемые для индукции опухолей кожи химическими или физическими факторами, оказались весьма ценными для изучения механизма канцерогенеза в условиях эксперимента. У крыс, подвергшихся воздействию химических канцерогенов (метилхолантрен, диметил бензантрацен) или ионизирующего облучения, развивается преимущественно БРКs, которая фенотипически сходна с базальноклеточным раком кожи (БРК) человека.

Мыши, напротив, резистентны к индукции базальноклеточной карциномы (БРК) в отсутствие генетической модификации, хотя в одном исследовании было описано развитие базальноклеточной карциномы (БРК) у мыши после подкожного введения или локального воздействия дегидротетронецина.

Базальноклеточный рак кожи (БРК) представляет собой загадочное исключение из правила, согласно которому развитие рака является многостадийным процессом. Отдельные опухоли обычно состоят из гомогенных, медленно растущих клеток, крайне редко метастазирующих, хотя и способных вызывать массивный местный дефект. Даже те редкие случаи базалиомы, при которых выявляются атипичные клетки, в целом характеризуются доброкачественным течением, что указывает на то, что при этих опухолях и других новообразованиях не задействован полный набор факторов, управляющих злокачественной прогрессией при плоскоклеточном раке кожи (ПРК).

Клетки базальноклеточной карциномы (БРК) характеризуются нарушением контроля роста и терминальной дифференциации, индуцируют клинически видимый ангиогенез и внедряются в близко расположенные окружающие ткани. Однако исследования трансплантации с использованием БРК человека или кожи трансгенных мышей с очагами поражения, похожими на базалиому, показали, что выживаемость опухолевых клеток критически зависит от прилежащей стромы. Это свойство может помочь объяснить как отсутствие метастазов, так и трудность определения клеточных линий БРК.

Интересно отметить, что в недавно проведенном исследовании, в котором был определен общий профиль экспрессии генов в стромальных клетках, полученных из опухоли, и в клетках, полученных из здоровой ткани, была обнаружена интенсивная экспрессия в строме БРК антагониста костного морфогенетического белка (КМБ, BMP), называемого GREMLIN1, но не в здоровой ткани. Базалиомы экспрессируют BMP 2 и 4, a GREMLIN1 стимулирует рост клеток БРК in vitro, что свидетельствует о том, что GREMLIN1 может быть ключевым стромальным компонентом, необходимым для поддержания пролиферации базальноклеточного рака кожи (БРК) in vivo благодаря его антагонистическому взаимодействию с подавляющими рост BMP.

В исследованиях, проведенных с использованием базалиом человека и грызунов были выявлены дополнительные кандидатные молекулы, которые могут играть важную роль в биологии этих опухолей. Активизация различных матриксных металлопротеиназ (ММП, ММР) в опухолевых клетках и строме, по-видимому, имеет большое значение для процесса локальной инвазии БКР и может влиять на контроль роста и другие клеточные функции, что обусловливает ключевую роль ММР в регуляции передачи сигналов на многих уровнях.

Экспрессия различных адгезионных молекул в базалиоме снижена, что может обусловливать характерный вид щелей между клетками опухоли и стромой на гистологических срезах, но функциональное значение этих изменений в биологии базальноклеточного рака кожи (БРК) установлено не было. Экспрессия антиапоптотической молекулы BCL2 при БРК всегда усилена, возможно потому, что ген BCL2 является мишенью в сигнальном пути Hh, но этого, видимо, недостаточно для блокирования апоптоза в этих опухолях, как это происходит в других условиях.

И действительно, очень медленный рост БРК отчасти объясняется исходной потерей клеток в результате апоптоза. Исследования профиля экспрессии базалиом у человека и в экспериментальных моделях показали участие сигнальных путей факторов роста, таких как фактор роста, полученный из тромбоцитов и рецептора эпидермального фактора роста [EGFR]. Несколько направлений доказательств указывают на то, что компоненты механизма циклических изменений клетки потенциально являются ключевыми мишенями при митогенной реакции на Hh-сигналы.

Клетки с повышенной экспрессией Shh отличаются повышенным пролиферативным потенциалом и избегают «ареста роста» под действием ингибитора клеточного цикла р21; в отсутствие Shh Ptchl они взаимодействует с циклином В1, который необходим для митоза и прогрессии клеточного цикла, и может его изолировать; кроме того, Shh может запускать пролиферацию незрелых клеток мозжечка, вызывая пролонгированную индукцию циклинов D1, D2 и Е. По-видимому, в коже, индуцированная Hh пролиферация эпителия волосяного фолликула, опосредуется циклином D2 и N-Myc.

Онкогенная Hh-сигнализация приводит к активизации Wnt- β-катенинового пути; при этом сигнализация через этот дополнительный путь необходима для развития инициируемой Hh-механизмом кожной опухоли. Открытие ключевых молекул и других механизмов, необходимых для инициированного со стороны Hh опухолевого генеза, предоставит дополнительные мишени для терапии.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Механизм развития плоскоклеточного рака кожи (патогенез плоскоклеточной карциномы)"

Оглавление темы "Патогенез рака кожи.":