Механизмы воздействия фототерапии при болезнях кожи

Фототерапия - краткий обзор:

- Аппараты для фототерапии имеют различные характеристики, касающиеся глубины проникновения УФ в кожу, характера воздействия на клетки и молекулы, мощности, побочных действий и заболеваний, при которых они наиболее эффективны.

- В настоящее время применяются узкополосный и широкополосный УФБ, УФА как часть псораленовой фотохимиотерапии (ПУВА), УФА1 и целевая фототерапия (эксимерные лазеры и нелазерные монохромные эксимерные источники света).

- Терапию узкополосным УФБ сейчас предпочитают применять для лечения псориаза, других воспалительных заболеваний кожи и витилиго.

- В случае псораленовой УФА-фотохимиотерапии комбинируются системный и местный псорален с источниками света УФА-диапазона. Эта терапия применяется в основном для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, витилиго и псориаза, устойчивого к терапии узкополосным УФБ.

- Фототерапия с применением УФА1 особенно эффективна при склеротических заболеваниях кожи, таких как локализованная склеродермия, острые вспышки атопического дерматита и пигментная крапивница.

- Целевая фототерапия позволяет применять сравнительно высокие дозы УФ целенаправленно на пораженные участки, не затрагивая здоровой кожи.

К заболеваниям, подлежащим фототерапии, относятся псориаз, атопический дерматит, кожная Т-клеточная лимфома, витилиго, локализованная и системная склеродермия, зуд, фотодерматозы, плоский лишай, лихеноидный парапсориаз, пигментная крапивница и кольцевидная гранулема.

Фототерапия предполагает применение ультрафиолетового излучения или видимого света в терапевтических целях. Её благоприятный эффект при витилиго был впервые обнаружен тысячи лет назад в Индии и Египте, а сейчас установлено воздействие фототерапии на ряд других дерматологических заболеваний. Устойчивая привлекательность фототерапии связана с её сравнительной безопасностью в сочетании с постоянным интересом к молекулярным и биологическим эффектам этого вида терапии.

Производство источников света, которые излучают световую энергию волн выбранной длины, идентификация фотосенсибилизаторов с уникальными фотохимическими свойствами и разработка новых методов доставки света на кожные и другие поверхности также способствовали широкому применению этой терапии при дерматологических и других заболеваниях. Кроме лазеров, мощных источников некогерентного света и источников видимого света, применяемых в фотодинамической терапии, основные аппараты для фототерапии в настоящее время используют широкополосный УФБ (ШП-УФБ), узкополосный УФБ (УП-УФБ), УФА1, а также УФА для псораленовой фотохимиотерапии (ПУВА). В идеале, аппараты для терапевтического применения ультрафиолетового облучения (УФО) должны быть безопасными, эффективными и экономичными.

Понимание базовых принципов этих приборов имеет большое значение для дерматологов и других специалистов, применяющих фототерапию для лечения дерматологических болезней.

Механизмы воздействия фототерапии. Разные длины волн ультрафиолетового излучения, которые применяются в фототерапии, имеют характерные фотохимические и фотобиологические свойства, в первую очередь, различия в глубине пенетрации и диапазоне молекул в коже, с которыми они взаимодействуют. Следовательно, каждая из форм фототерапии обладает уникальными характеристиками относительно мощности, побочных эффектов и заболеваний, при которых она эффективна.

Большая часть УФБ-излучения (290-320 нм) поглощается эпидермисом и поверхностными слоями дермы. Эта форма световой энергии вызывает много различных типов повреждений ДНК; однако особенно важными с точки зрения эффективности и токсичности считаются пиримидиновые димеры и фотопродукты 6,4-пиримидин-пирамидона. УФБ вызывает также фотохимические изменения в транс-урокановой кислоте, преобразуя её в cis-форму молекулы. Урокановая кислота является продуктом разложения гистидина и присутствует в больших количествах в роговом слое. Первоначально она считалась естественным фотозащитным агентом, сейчас имеются веские данные в пользу того, что cis-урокановая кислота опосредует УФБ-индуцируемую иммуносупрессию. Третьей непосредственной мишенью УФБ является аминокислота триптофан.

УФБ преобразует триптофан в 6-формилиндоло[3,2-b]карбазол, который связывается с внутриклеточным рецептором арилгидрокарбон-гидроксилазы (Ah), инициируя серию процессов, приводящих к активации механизмов сигнальной трансдукции. Один из таких механизмов приводит к экспрессии циклооксигеназы-2, фермента, необходимого для синтеза простагландина Е2. И наконец, имеются данные, что воздействие УФБ приводит к выработке промежуточных реактивных форм кислорода с последующими эффектами, такими как повреждение ДНК в форме 8-оксо-дезоксигуанозина, пероксидация липидов, активация механизмов сигнальной трансдукции и стимуляция производства цитокинов.

В отличие от УФБ-излучения с его относительно поверхностной глубиной пенетрации, облучение диапазона УФА (320-400 нм) может достигать средних и глубоких слоев дермы. Следовательно, это излучение эффективнее УФБ в случае кожных заболеваний с патологическими процессами, происходящими в более глубоких, чем поверхностные, слоях дермы. Подобно УФБ, УФА-излучение может генерировать пиримидиновые димеры в ДНК, но в расчете на один фотон оно делает это гораздо менее эффективно. В большинстве ситуаций основные биологические эффекты УФА связаны с производством промежуточных реактивных форм кислорода. Под воздействием УФА, в процессе окислительной фосфориляции, в ферментных комплексах митохондрий образуются промежуточные формы реактивного кислорода. Хотя в коже содержатся антиоксиданты, количество образовавшихся промежуточных реактивных форм кислорода превышает тот объем, который эти эндогенные фотозащитные механизмы могут нейтрализовать. УФА-индуцированные оксиданты способны повреждать ДНК, липиды, структурные и неструктурные белки и органеллы, такие как митохондрии. Оксиданты, образующиеся после воздействия УФ, участвуют в процессах старения кожи и развития кожного рака.

В случае псораленовой фотохимиотерапии под воздействием УФА активируются псораленовые фотосенсибилизаторы, и пенетрация ПУВА достигает средних слоев дермы. Основным фотохимическим эффектом псораленовой фототерапии является повреждение ДНК. Изменения в ДНК в этом случае отличаются от изменений, вызванных воздействием УФБ и УФА без псораленов. Применяемые для фототерапии псоралены имеют две двойные связи, которые могут поглощать УФА-излучение. При назначении пациенту эти вещества интегрируются в ДНК. После воздействия УФА они образуют единый с ДНК аддукт, а затем становятся бифункциональным аддуктом, поперечно «сшивающим» цепочки ДНК в двойной спирали при поглощении следующего фотона. Имеются также данные, что фототерапия увеличивает производство промежуточных реактивных форм кислорода, таких как синглетный кислород. С этим действием связана индукция фермента циклооксигеназы и активация механизмов арахидоновой кислоты.

1. Воздействие фототерапии на иммунную систему. Считается, что фотоиммунологическими эффектами фототерапии объясняется, по крайней мере частично, эффективность этой терапии при кожных заболеваниях с преобладанием гиперактивности Т-клеток (напр., таких как псориаз, атопический дерматит, плоский лишай). В условиях нормы генерируются как эффекторные, так и регуляторные Т-клетки, а общая интенсивность иммунного ответа зависит от относительной пропорции эффекторной и регуляторной Т-клеточных популяций. Воздействие УФБ ингибирует активацию Т-клеток, не изменяя при этом процесс образования регуляторных Т-клеток. В результате равновесие эффекторных и регуляторных Т-клеток смещается в сторону уменьшения клеточно-опосредованного иммунного ответа. Нарушение баланса эффекторных и регуляторных клеток отражает прерывание активности дендритных клеток в коже, основной функцией которых является презентация антигена Т-лимфоцитам.

Это происходит вследствие прямого воздействия УФБ на дендритные клетки и косвенного влияния через производство ИЛ-10 и простагландина Е2, которые уменьшают способность дендритных клеток представлять антиген эффекторным Т-клеткам и подавлять Т-клеточный ответ. Повышенные уровни ИЛ-10 обнаружены после воздействия УФБ, УФА1 и ПУВА. Синтез PGE2 происходит вследствие воздействия УФБ на кератиноциты; УФБ является индуктивным стимулом для циклооксигеназы-2, важной для производства PGE2. К другим растворимым иммуносу-прессивным медиаторам, уровень которых, согласно сообщениям, возрастает после воздействия УФБ, относятся агонисты рецептора фактора активации тромбоцитов, меланоцитостимулирующий гормон и кальцитонин-ген родственный пептид.

Воздействие ПУВА-терапии на антиген-презентирующие клетки в коже, баланс между регуляторными и эффекторными Т-клетками и производство растворимых иммуносупрессивных медиаторов сходно с эффектами УФБ. Данные о воздействии УФА1 на антиген-перезентирующие клетки, а также на эффекторные и регуляторные Т-клетки ограничены.

Помимо воздействия на антиген-презентирующие клетки кожи, фототерапия приводит к гибели клеток в результате апоптоза Т-клеток, присутствующих в кожных лимфоидных инфильтратах. Это явление обнаружено при УФА1-фототерапии в лимфоидных инфильтратах атопического дерматита и при узкополосной УФБ-терапии псориаза.

Еще одним иммунологическим эффектом фототерапии является её воздействие на экспрессию ICAM-1 (CD54) и других молекул адгезии. В норме ICAM-1 на эпидермальных кератиноцитах отсутствует, но может индуцироваться в ряде кожных заболеваний. Она облегчает связывание Т-клеток с кератиноцитами через взаимодействие с LFA-1, имеющемся на Т-клетках. Показано, что УФБ, УФА1 и ПУВА препятствуют экспрессии ICAM-1, и этот эффект фототерапии способствует её эффективности при заболеваниях с повышенной экспрессией ICAM-1 на кератиноцитах.

2. Воздействие фототерапии на тучные клетки. Как УФА1, так и ПУВА-терапия оказывают пагубное воздействие на тучные клетки, хотя по механизму этого воздействия они отличаются. ПУВА не является токсичной для тучных клеток, и поэтому уменьшение концентрации тучных клеток в дерме после воздействия ПУВА-терапии на кожу сравнительно небольшое. Однако эта терапия стабилизирует мембраны тучных клеток и таким образом ограничивает высвобождение гистамина и других модуляторов в случаях, когда стимулируется дегрануляция этих клеток. В отличие от этого, периодическая УФА 1-терапия приводит к апоптозу тучных клеток с выраженным уменьшением их концентраций в дерме, что может продолжаться в течение нескольких месяцев. Как ПУВА, так и УФА1 применялись для терапии некоторых опосредуемых тучными клетками заболеваний.

3. Воздействие фототерапии на коллаген. Одним из дальнейших эффектов индуцируемого УФА производства промежуточных реактивных форм кислорода является активация матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1), основным биологическим эффектом которой является деградация коллагена. УФА-облучение усиливает также производство ИЛ-1 и ИЛ-6, которые стимулируют матричные металлопротеиназы. ПУВА также повышает производство матричных металлопротеиназ. Такого рода воздействием УФА1 и ПУВА на ММП-1 и деградацию коллагена объясняется их применение при склеротических заболеваниях кожи.

4. Воздействие фототерапии на эпидермис. УФБ, ПУВА и УФА вызывают акантоз эпидермиса и утолщение рогового слоя. Этот эффект усиливает рассеивание света и увеличивает его поглощение верхними слоями эпидермиса. Следовательно, дозы фототерапии должны постоянно увеличиваться, чтобы эквивалентное количество фотонов могло достигнуть нижних слоев эпидермиса и дермы, где расположены терапевтические мишени. С другой стороны, это качество фототерапии используется для лечения хронических заболеваний фоточувствительности, поскольку она «закаляет» кожу, что позволяет страдающим этими заболеваниями пациентам переносить больший объем воздействия солнечного света.

5. Воздействие фототерапии на меланоциты. Известно, что воздействие ультрафиолетового излучения стимулирует также меланогенез, что, как минимум частично, является следствием повреждения ДНК и /или её репарации. Экспериментальные исследования показывают, что при воздействии на меланоциты репарационными ферментами ДНК повышается содержание меланина в меланоцитах, а применение небольших фрагментов динуклеотида тимидина на кожу морских свинок вызывает ответ в форме загара. Стимулирующее воздействие на меланогенез повышает толерантность к воздействию солнца во внешней среде у пациентов с некоторыми заболеваниями фоточувствительности, но также понижает эффективность фототерапии, если дозы ультрафиолетового облучения постепенно не повышают.

Узкополосный УФБ и ПУВА применяются также для репопуляции меланоцитами кожи пациентов с витилиго. Механизм, посредством которого фототерапия стимулирует репигментацию кожи в очагах витилиго, окончательно не выяснен, но возможно он состоит в стимулировании пролиферации и миграции меланоцитов волосяных фолликулов. Предполагается, что цитокины и медиаторы, выделяемые другими клетками, например кератиноцитами, стимулируют неактивные меланоциты во внешнем корневом влагалище волосяных фолликулов, содействуя их пролиферации, созреванию и миграции, в ходе которой происходит репопуляция меланоцитами межфолликулярного эпидермиса.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Аппараты для фототерапии и их характеристика"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 20.9.2019

Ваши замечания и вопросы: