Андрогены FoxO1 и mTORC1 как причина прыщей (акне)

Для запуска «механизма акне» (и многих других неприятностей, с этим связанных) нужно, чтобы андрогены Т и ДГТ имели доступ к андрогенным рецепторам. Такие рецепторы напоминают современную систему зажигания в автомобиле. Она контролируется электромагнитным сигналом от рядом расположенного источника (электронный ключ), который ее разблокирует.

Так и здесь. Маленькие электрические заряды на поверхности молекулы гормона комплементарно взаимодействуют с зарядами на поверхности рецептора, происходит его активация.

Однако есть еще один очень важный и тщательно контролируемый момент. Замочная скважина (рецептор) должна быть открыта, доступна для ключа. Вспомните замки, у которых замочная скважина закрыта крышкой и ее необходимо отодвинуть.

Нет доступа — мы не вставим ключ, не сможем включить зажигание, нет активации рецептора — нет акне. Что же регулирует доступность рецепторов? Как и ожидалось, этот механизм немного сложнее, чем кажется. Давайте шаг за шагом разберем его, так как он общий для многих систем. Стоит сказать слова благодарности доктору Бодо Мельнику (Bodo Melnik) за изучение молекулярных основ данного процесса.

Представьте себе, что андрогенный рецептор находится в ядре клетки сальной железы (себоците). Рецептор имеет защитную «заслонку», и в норме она закрыта. Научный термин такого состояния — репрессирование. Для того чтобы убрать «заслонку» и открыть рецептор, необходимо его де-репрессировать. Проблема заключается в том, что на «заслонке» располагается маленькая полипептидная молекула, единственное назначение которой — «сидеть» на «крышке» рецептора. «Заслонка» остается закрытой, а молекула андрогена не способна связаться с ядерным рецептором, он «репрессирован».

Итак, каким-то образом мы должны убрать эту молекулу, называемую FoxO1, с «крышки» рецептора и из ядра. Если мы просто ее удалим, то на ее место быстро придет другая молекула FoxO1. Значит, мы должны убрать из ядра как можно большее количество молекул этого вещества. Чем больше молекул FoxO1 мы удалим, тем более активным и чувствительным будет андрогенный рецептор.

Если к каждой молекуле FoxO1 присоединить ион фосфата (этот процесс называется фосфорилированием), то образовавшиеся фосфорилированные FoxO1 становятся более растворимыми и с легкостью покидают ядро. Они растворяются в ядерной жидкости, затем попадают в цитоплазму, где происходит их разрушение. Цитоплазма, в которой, как в бульоне, содержащем химические вещества, плавают мелкие органеллы, называется цитозолем. Ядро обычно находится в центре клетки и имеет различного вида поры (отверстия в стенке ядра), которые контролируют вход и выход молекул, таких, например, как фосфорилированный FoxO1. Значит, нам нужно что-то, что будет присоединять ион фосфата к FoxO1.

Эту функцию будет выполнять фермент фосфорилаза. В нашем теле много процессов протекает с участием различных фосфорилаз (еще одно их название киназы).

Регулция mTORC1
Регуляция mTORC1 — это конечная точка общего пути по увеличению количества липидов (сального секрета) и протеинов (клетка, закупоривающая канал).
Сокращения: GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) — ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) — гастроингибиторный полипептид;
GH — Growthhormone (СТГ, соматотропный гормон, гормон роста); GHR— Growth hormone receptor (рецептор СТГ);
GH — СТГ; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; IGF-1R—рецептор к инсулиноподобному фактору роста-1;
IRS (Insulin receptor substrate) — субстрат инсулинового рецептора; PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназа;
Akt — протеинкиназа В или Akt-киназа; LAT — Linker for activation of Tcells (трансмембранный белок, регулирующий активацию Т-лимфоцитов);
Rag-regulator (Recombinase activating genes) — регуляция за счет рекомбинантно активированных генов;
АМРК (Adenosine monophosphate-activated protein kinase) — аденозинмонофосфат активируемая протеинкиназа;
ДГТ — дигидротестостерон; АР — андрогенные рецепторы; FoxO — предшественник FoxO1;
FoxO1 — Fork headbox protein O1 (фактор транскрипции FoxO1); mTORCI — Mammalian target of rapamycin (мишень рапамицина в клетках млекопитающих);
TSC1/TSC2 (Tuberous sclerosis complex) — туберозного склероза комплекс 1/туберозного склероза комплекс 2;
Rheb (Ras Homolog Enriched In Brain) — гомолог Ras, насыщающий мозг; 4E-BP-1 (Eukaryot ictranslation initiation factor 4E-bindingprotein 1) — эукариотический белковый фактор инициации трансляции

Та специфическая фосфорилаза, которая работает в данном случае, называется Akt-киназой. Еще один интересный факт. Для своей активации Akt-киназа также должна пройти через реакцию фосфорилирования. Она катализируется другой фосфорилазой — фосфоинозитол-3-киназой (PI3K). Активация PI3K происходит под воздействием двух химических веществ, о которых вы еще много узнаете, как о причинах развития акне. Одно из них — это инсулин.

Он регулирует уровень глюкозы в крови и тканях. Другое — инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1). Он регулирует механизмы роста. В нашем теле вырабатывается настоящий гормон роста (соматотропный гормон, СТГ), но, по сути, он выполняет роль сигнальной молекулы. СТГ стимулирует выработку в печени полипептидной молекулы гормона IGF. Существует несколько типов IGF, но всю основную работу выполняет IGF-1.

Теперь проследим поэтапно всю цепочку происходящих событий. Пища приводит к повышению уровня инсулина и IGF-1 (обычно это происходит одновременно). Происходит активация PI3K. PI3K катализирует фосфорилирование вторичного посредника, Akt-киназы, которая, в свою очередь, фосфорилирует FoxO1. FoxO1 становится более растворимым и покидает ядро. «Заслонки» с андрогенных рецепторов убираются, и они становятся открытыми.

Это сердце молекулярного процесса, происходящего при акне. После того как андрогенный рецептор открылся, то есть был дерепрессирован, любой помещающийся в замочную скважину ключ может открыть замок и включить зажигание. Запустится процесс развития акне. Андрогенные рецепторы специально были созданы для взаимодействия с Т и ДГТ. Несмотря на это, они способны более или менее прочно связываться с другими химическими веществами (вероятно, поступающими из молочных продуктов).

Связывание ДГТ с андрогенным рецептором активизирует цепочку дальнейших событий, что в итоге приводит к увеличению деления кератиноци-тов СВФ. А это и лежит в основе развития акне.

Процесс протекает под воздействием mTORC1-киназы, нутриент-чувствительной киназы, которая регулирует рост и метаболизм. mTORC1 является своеобразным «пунктом контроля». mTORC1 определяет наличие факторов роста и питательных веществ, особенно доступность незаменимых аминокислот. mTORCl регулирует процессы роста путем подачи сигналов генам транскрипции, трансляции, стимулирует биогенез рибосом, факторов роста и деления клетки, синтеза липидов.

«Помощником» mTORC1 является белок Raptor, который участвует в контроле G1/S и G2/M фаз клеточного цикла. mTORC1, в свою очередь, передает информацию в другие сигнальные системы. В конце концов информация, особенно касающаяся наличия питательных веществ, факторов роста и в целом энергетического состояния клетки, доходит до центральной сигнальной системы ядра. Таким образом, mTORC1 играет важную роль сенсора клеточных нутриентов, аминокислот и энергии, необходимых для роста и деления клеток.

Западная диета активизирует mTORCl двумя путями. Они представлены на рисунке ниже. Во-первых, обеспечивается максимальное поступление в организм незаменимых аминокислот и полипептидных гормонов, поступающих из молока и мяса. Во-вторых, постоянное поступление молочных продуктов и пищи с высоким гликемическим индексом приводит к стимуляции выработки инсулина и IGF-1. А они, в свою очередь, повышают активность mTORC1. После обработки всей информации о состоянии клетки mTORCl передает свой сигнал.

Он выступает в роли «дирижера», обеспечивая звучание клеточной «сигнальной симфонии». Клетка начинает расти, синтезировать белки и жиры, а затем делится. Усиление клеточной пролиферации является неотъемлемой частью патогенеза акне. Увеличивается деление фолликулярных кератиноцитов и происходит гиперплазия сальных желез за счет активации липогенеза.

Андрогены и акне
Здесь представлена упрощенная схема событий, начиная от особенностей питания и заканчивая закупоркой фолликулярного канала.

Определив все основные процессы, происходящие в эпицентре событий при акне, важно запомнить четыре основных момента.
1. Существует много гормонов, способных активировать андрогенные рецепторы.
2. Доступность рецептора для химических веществ является величиной непостоянной и варьирует от степени дерепрессии.
3. Стимуляция андрогенных рецепторов приводит к развитию множественных эффектов, от роста пушковых волос до самых тяжелых случаев ИА/ГГ.
4. Ответ организма на Т и ДГТ у всех людей разный. Это происходит за счет индивидуальной чувствительности конечного органа.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Схема патогенеза вульгарного акне"

Оглавление темы "Патогенез прыщей (акне).":
  1. Андрогены FoxO1 и mTORC1 как причина прыщей (акне)
  2. Схема патогенеза вульгарного акне
  3. Схема патогенеза розацеа
  4. Схема патогенеза инверсного акне (гнойного гидраденита)
  5. Схема патогенеза малассезия фолликулита (Malassezia)
  6. Схема патогенеза эозинофильного пустулезного фолликулита (болезни Офуджи)
  7. Схема патогенеза подрывающего фолликулита Гофмана
  8. Схема патогенеза акне-келоида
  9. Схема патогенеза сыпи от применения блокатора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)
  10. Схема патогенеза экскориированного акне молодых девушек (acne excoriee des jeunes filles)
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.