Противовирусные препараты - краткий обзор:

- Противовирусные препараты разрешены в настоящее время для лечения различных вирусных инфекций.

- Резистентность к противовирусным препаратам является все обостряющейся проблемой, особенно при лечении инфекции вируса иммунодефицита человека.

- Противовирусные препараты действуют различными путями, и спектры их активности могут быть как очень специфическими (амантадин), так и довольно широкими (рибавирин).

- Применение пролекарств ацикловира и ган-цикловира значительно повысило пероральную биодоступность этих препаратов, что позволяет лечить пациентов с различными герпесвирусными инфекциями в амбулаторных условиях.

На темп разработки противовирусных лекарств в значительной мере повлияла эпидемия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии и патогенеза вирусных заболеваний. В этой главе рассматриваются противовирусные препараты, которые дерматологи будут наверняка использовать в своей практике, а также препараты, вызывающие побочные эффекты на коже. Пришло время эффективной противовирусной терапии, и такие препараты применяются повсеместно во всех медицинских дисциплинах.

Поэтому необходимо быть готовым к оценке пациентов, принимающих широкий спектр противовирусных лекарств, особенно применяющихся в настоящее время для терапии ВИЧ.

а) Механизм действия. Ацикловир, 9-[(2-гидроксиэтокси)метил] гуанин,— первый пероральный препарат, который стал широко применяться для лечения инфекций вируса простого герпеса (ВПГ) и вируса варицелла-зостер (ВВЗ). Активная трифосфатная форма лекарства оказывает выраженное ингибирующее действие на индуцированные герпесвирусом ДНК-полимеразы, но сравнительно слабо воздействует на ДНК-полимеразу в клетках организма-хозяина. Следовательно, препарат имеет большую границу безопасности при применении в терапии герпетической инфекции.

Ацикловир-трифосфат приводит к преждевременной терминации образующейся цепочки вирусной ДНК. Индуцированные вирусами ВПГ и ВЗВ тимидинкиназы способствуют эффективному фосфорилированию ацикловира в ацикловир монофосфат, первый этап в метаболизме лекарства. Нормальные клеточные киназы не могут эффективно завершить этот процесс, что приводит к повышению концентраций активного лекарства в инфицированных клетках.

б) Фармакокинетика. Хотя ацикловир имеется в форме препаратов для перорального, внутривенного и местного применения, его пероральная биодоступность находится в диапазоне всего 15%—30%. Выделение почти полностью осуществляется почками, причем примерно 85% лекарства выделяется, не подвергаясь метаболизации. С учетом такой зависимости от почечной экскреции, доза для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. должна быть уменьшена.

Ацикловир растворим в воде и достигает хороших уровней в различных телесных жидкостях, в том числе в содержимом везикул, в спинномозговой жидкости и вагинальных выделениях. Ацикловир имеется в форме 5%-ной мази, но её эффективность ограничена по сравнению с системными препаратами.

в) Показания для ацикловира:

- Лечение симптоматической первичной или рецидивирующей слизисто-кожной инфекции ВПГ-1 или ВПГ-2

- Подавление рецидивирующих инфекций ВПГ-1 и ВПГ-2

- Лечение слизисто-кожных инфекций ВПГ у пациентов с иммуносупрессией

- Профилактика перинатальной инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 и лечение неонатальной инфекции ВПГ

- Лечение первичной инфекции ВВЗ у взрослых и детей с иммуносупрессией

- Лечение инфекции ВВЗ для уменьшения риска постгерпетической невралгии

- Лечение энцефалита, вызванного ВПГ-1

- Профилактика и лечение Herpes simiae после укуса обезьяны

Предполагается, что подавление рецидивов генитального ВПГ может уменьшить риск приобретения ВИЧ. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, часто развиваются вспышки ВПГ, и частая реактивация ассоциируется с повышением уровней вируса ВПГ-1 в плазме и гениталиях. К сожалению, рандомизированное, с плацебо-контролем испытание супрессивного действия ацикловира не показало уменьшения риска передачи заболевания в парах, где один партнер был первоначально сероположительным по ВИЧ-1.

Предотвратить передачу не удавалось, несмотря на уменьшение РНК ВИЧ-1 в плазме порядка 0,25 log(10) копий на миллилитр, а также на 73% уменьшение распространенности ВПГ. Ацикловир может осуществлять прямое подавление ВИЧ-1. Новые фосфорилированные производные ацикловира (в том числе с фосфатной группой, «замаскированной» липофильными группами) обладают более высоким потенциалом предотвращения передачи инфекции, поскольку подавляют как ВИЧ-1, так и ВПГ-2 более эффективно. Важно отметить, что in vitro ацикловир может избирательно действовать на вариант V75I обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Несмотря на то, что чувствительность этого варианта к некоторым нуклеозидным аналогам понижена, к зидовудину она повышена [смотрите статью «Препараты для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) »].

Ацикловир, назначавшийся женщинам с рецидивирующим генитальным герпесом на поздних сроках беременности, уменьшал частоту генитальных очагов, а также субклиническое вирусовыделение. Это может уменьшить количество проводимых кесаревых сечений.

К сожалению, внезапные очаги и вирусовыделение все равно отмечаются, и недавние данные указывают на то, что прием ацикловира внутрь на поздних сроках беременности часто не создает достаточных для предотвращения вирусовыделения уровней препарата на момент родов.

Все возрастающей проблемой является резистентность, и данные о корнеальных изолятах ВПГ-1 указывают, что инфекции часто вызываются смешанными, чувствительными и резистентными к ацикловиру вирусами с различными последовательностями гена тимидинкиназы. Резистентный к ацикловиру ВПГ-1 может перейти в состояние латентности и периодически реактивироваться, вызывая устойчивое к ацикловиру заболевание.

г) Режимы дозирования. Комплаентность при пятиразовом приеме в день соблюдается плохо, поэтому обычно применяющиеся в клинической практике режимы дозирования отличаются от приведенных в инструкции на препарат.

д) Начало лечения. Терапия слизисто-кожных проявлений ВПГ должна начинаться как можно раньше. В случае рецидивирующего заболевания лечение может проводиться в форме непрерывной супрессии или эпизодической терапии с началом в продромальный период. Лечение ветряной оспы наиболее эффективно, если его можно начать в течение 24 часов с момента появления везикул. У иммунокомпетентных пациентов терапия опоясывающего герпеса протекает благоприятно, если начинается в течение 72 часов с момента появления высыпаний.

е) Контроль в ходе лечения. Дозу необходимо корректировать для пациентов с уровнем клиренса креатинина менее 50 мл/мин, но определение уровней препарата рутинно не проводится.

ж) Риски и меры предосторожности:

Воздействие на почки (частота побочных реакций 5%):
- Кристаллизация почечных канальцев, приводящая к обструктивной нефропатии
- Интерстициальный нефрит

Воздействие на центральную нервную систему (частота 1%):
- Летаргия
- Треморы
- Спутанное сознание
- Судороги

Другие воздействия:
- Флебит при внутривенном применении
- Кожные высыпания
- Возвратный дерматит
- Стойкая лекарственная эритема
- Повышенные показатели функциональных проб печени
- Нейтропения

з) Осложнения. Ацикловир в целом переносится очень хорошо. Основной риск состоит в кристаллизации почечных канальцев при быстром внутривенном введении. Следует соблюдать осторожность при высоких дозах и на фоне обезвоживания. Сообщалось также об интерстициальном нефрите. Токсичность для центральной нервной системы отмечается редко, но может проявляться в форме летаргии, треморов или судорог. У пациентов с такими побочными эффектами обычно имеется основное заболевание с поражением центральной нервной системы.

Известным осложнением инфузии является тромбофлебит, который очевидно связан с высоким уровнем pH восстановленного раствора (pH 11). Уровень полураспада лекарства в плазме составляет всего 2, 5 часа, что требует многократного применения, но разрабатываются новые препараты на основе наночастиц с увеличенным периодом полураспада для уменьшения необходимости в многократном парентеральном применении. Технология наночастиц применяется также для улучшения биодоступности пероральных форм лекарства.

В будущем тестирование чувствительности к антивирусным препаратам может позволить оптимально подобрать лекарство пациентам с повышенным риском побочных действий. Такие тесты демонстрируют максимальный потенциал на фоне конкурентной ВИЧ-инфекции.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Валацикловир для лечения кожных болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.9.2019