Участие тромбоцитов в гемостазе и их функции

Тромбоциты — безъядерные дискообразные клеточные фрагменты, которые образуются из мегакариоцитов в костном мозге и выбрасываются в кровь.

Тромбоциты играют ключевую роль в нормальном гемостазе, формируя гемостатическую пробку в дефекте сосуда и обеспечивая поверхность, на которую рекрутируются и там концентрируются активированные факторы коагуляции.

Их функция зависит от нескольких гликопротеиновых рецепторов, сокращающегося цитоскелета и двух типов цитоплазматических гранул, а-Гранулы имеют на мембранах адгезивную молекулу P-селектина и содержат фибриноген, фибронектин, факторы V и VIII, тромбоцитарный фактор 4 (гепаринсвязывающий хемокин), тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста b.

δ-Гранулы (или плотные гранулы) содержат аденозиндифосфат и АТФ, ионизированный кальций, гистамин, серотонин и эпинефрин.

После сосудистого повреждения тромбоциты взаимодействуют с такими компонентами эндотелиального ВКМ, как коллаген и адгезивный гликопротеин фактор Виллебранда. При контакте с этими белками тромбоциты:
(1) изменяют форму и прилипают к ним;
(2) высвобождают гранулы (дегрануляция);
(3) объединяются (агрегация):

- адгезия тромбоцитов к эндотелиальному внеклеточному матриксу (ВКМ) с изменением их формы опосредована взаимодействием с фактором Виллебранда, который функционирует как мост между поверхностным тромбоцитарным рецептором, например гликопротеином Ib, и оголенным коллагеном.

Несмотря на то что тромбоциты также могут адгезироваться к другим компонентам эндотелиального внеклеточного матрикса (ВКМ) (например, фибронектину), связи фактор Виллебранда-гликопротеин Ib необходимы для преодоления силы напряжения текущей крови.

Генетический дефицит фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) или его рецепторов (синдром Бернара-Сулье) приводит к заболеваниям, сопровождающимся излишней кровоточивостью;

- высвобождение гранул (дегрануляция) обоих типов происходит вскоре после адгезии. Различные агонисты могут присоединяться к поверхностным тромбоцитарным рецепторам и инициировать внутриклеточный каскад белкового фосфорилирования, который в итоге приводит к дегрануляции тромбоцитов.

Высвобождение содержимого плотных телец особенно важно, поскольку кальций необходим для каскада коагуляции. Также для каскада коагуляции необходим аденозиндифосфат — потенциальный активатор агрегации тромбоцитов. АДФ также вызывает высвобождение АДФ, усиливая агрегацию. В итоге активация тромбоцитов приводит к появлению на их поверхности отрицательно заряженных фосфолипидов (особенно фосфатидилсерина).

Эти фосфолипиды связывают кальций и служат ключевым ядром, вокруг которого формируются комплексы, содержащие различные коагуляционные факторы;

- агрегация тромбоцитов следует за адгезией и высвобождением гранул. Помимо АДФ важным тромбоцитарным фактором является вазоконстриктор тромбоксан А2, усиливающий агрегацию тромбоцитов, что приводит к формированию первичной гемостатической пробки.

Адгезия и агрегация тромбоцитов
Адгезия и агрегация тромбоцитов.
Фактор Виллебранда действует как адгезивный мост между субэндотелиальным коллагеном и рецептором тромбоцитов GpIb.
Агрегация достигается связыванием фибриногена с рецепторами GpIIb/IIIa и адгезией множества тромбоцитов.
Врожденные дефекты рецепторов или адгезивных молекул приводят к развитию болезней, указанных в цветных рамках.
Gp — гликопротеин; АДФ — аденозиндифосфат.

Тем не менее эта первичная агрегация обратима. В результате конкурентной активации каскада коагуляции генерируется тромбин, который стабилизирует тромботическую пробку двумя способами:
(1) тромбин связывается с рецептором, активируемым протеазами, на мембране тромбоцита и взаимодействует с АДФ и тромбоксаном А2, вызывая последующую агрегацию тромбоцитов; за этим следует контракция тромбоцита, зависящая от цитоскелета, что обеспечивает образование необратимо сплавленной массы тромбоцитов — вторичной гемостатической пробки;
(2) тромбин конвертирует фибриноген в фибрин по соседству с тромбоцитарной пробкой, цементируя таким образом тромбоциты в пробке. Важным компонентом агрегации тромбоцитов также является нерасщепленный фибриноген. Активация тромбоцитов АДФ запускает конформационное изменение гликопротеинов IIb/IIIa, тромбоцитарных рецепторов, индуцирующих связывание с фибриногеном — большим белком, который формирует систему перекрестных взаимодействий между тромбоцитами, усиливающую их агрегацию.

Предположительно наследственная недостаточность гликопротеинов IIb/IIIa приводит к кровоточивости (тромбастении Гланцманна). Признание центральной роли различных рецепторов и медиаторов в перекрестном связывании тромбоцитов привело к разработке терапевтических агентов, блокирующих агрегацию тромбоцитов, например, через интерференцию тромбиновой активности, через блокирование связывания АДФ (клопидогрелом) или связывания с гликопротеинами IIb/IIIa (синтетическими антагонистами или моноклональными антителами). Антитела к гликопротеину Ib сейчас находятся в разработке.

В гемостатической пробке обнаруживают эритроциты и лейкоциты. Лейкоциты адгезируются к тромбоцитам (через Р-селектин) и к эндотелию (с помощью нескольких адгезивных рецепторов). Лейкоциты участвуют в воспалении, которое сопровождает тромбоз.

Тромбин также вызывает ассоциированное с тромбозом воспаление путем прямой активации адгезии нейтрофилов и моноцитов и генерирование хемотаксических продуктов распада фибрина при расщеплении фибриногена.

а) Взаимодействие тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Взаимодействие тромбоцитов и эндотелиальных клеток имеет огромное значение для формирования тромба. Эндотелиальный PGI2 ингибирует агрегацию тромбоцитов и является потенциальным вазоди-лататором.

И наоборот, тромбоцитарный тромбоксан А2 активирует агрегацию тромбоцитов и является вазоконстриктором. Эффекты, опосредованные PGI2 и тромбоксаном А2, сбалансированы для эффективного регулирования функций тромбоцитов и сосудистой стенки: изначально агрегация тромбоцитов предотвращается до тех пор, пока повреждение эндотелия не запустит процессы формирования гемостатической пробки.

Клиническая значимость применения аспирина (необратимого ингибитора циклооксигеназы) у лиц с риском развития коронарного тромбоза заключается в способности аспирина необратимо блокировать синтез тромбоцитарного тромбоксана А2. Аспирин блокирует и продукцию эндотелиального PGI2, но эндотелиальные клетки могут ресинтезировать активную циклооксигеназу и тем самым преодолеть блокаду. Эндотелиальный оксид азота, как и PGI2, является вазодилататором и ингибитором агрегации тромбоцитов.

Участие эндотелия сосуда в гемостазе
Антикоагулянтная (А) и прокоагулянтная (Б) активность эндотелия.
Тромбиновый рецептор также называют рецептором, активируемым протеазами.
NO — оксид азота; PGI2 — простагландин l2; t-PA — тканевый активатор плазминогена; АДФ — аденозиндифосфат.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Схема каскада коагуляции"

Оглавление темы "Патофизиология":
  1. Механизмы фиброза при заживлении раны и ее причины
  2. Причины и механизмы развития отеков
  3. Механизмы гиперемии и застоя
  4. Виды кровотечения и их причины
  5. Схема гемостаза в норме. Как останавливается кровотечение?
  6. Участие эндотелия сосудов в гемостазе
  7. Участие тромбоцитов в гемостазе и их функции
  8. Схема каскада коагуляции
  9. Причины тромбоза и гиперкоагуляции. Триада Вирхова
  10. Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении как причина тромбоза