Каскад коагуляции — третье звено процесса гемостаза. Сигнальные пути схематично представлены на рисунке ниже. В данном разделе обсуждены только основные принципы.

Каскад коагуляции — это существенно усиливающаяся серия ферментных превращений, на каждом этапе которой происходит протеолитическое расщепление неактивного профермента в активный фермент, заканчивающееся образованием тромбина. Тромбин — самый важный фактор коагуляции, участвующий в разных стадиях каскада коагуляции.

В завершение протеолитического каскада тромбин превращает растворимый белок плазмы крови фибриноген в мономеры фибрина, которые полимеризуются в нерастворимый фибриновый гель. Этот гель упаковывает тромбоциты и другие циркулирующие клетки во вторичную гемостатическую пробку, а полимеры фибрина ковалентно связываются и стабилизуются фактором ХШа (который активируется тромбином).

Каждая реакция пути — результат сборки комплекса из фермента (активированного коагуляционного фактора), субстрата (профермента коагуляционного фактора) и кофактора (усилителя реакции). Эти компоненты обычно собираются на фосфорилированной поверхности и удерживаются вместе ионами кальция (с другой стороны, коагуляция предотвращается присутствием хилатов кальция). Непременное условие процесса коагуляции — расположение факторов коагуляции в непосредственной близости друг от друга — с большой долей вероятности указывает на то, что в норме свертывание происходит на поверхности активированных тромбоцитов или эндотелиоцитов.

Каскад коагуляции условно можно назвать «танцами комплексов», в которых факторы коагуляции успешно переходят от одного «партнера» к другому. Связывание факторов коагуляции II, XII, IX и X с кальцием зависит от добавления у-карбоксильной группы к соответствующим остаткам глутаминовой кислоты на этих белках. В этой реакции как кофактор используется витамин К, и она может быть заблокирована такими препаратами, как кумадин, который широко применяют в качестве антикоагулянта.

Каскад коагуляции традиционно делят на внешний и внутренний пути, которые сходятся в точке активации фактора X. Для внешнего пути необходимо участие дополнительного внешнего триггера (первоначально обеспечиваемого тканевыми экстрактами). Для внутреннего пути нужен только фактор XII (фактор Хагемана) на тромбогенных поверхностях. К такому разделению путей пришли в результате проведения тестов in vitro. Фактически существует несколько точек соприкосновения этих двух путей.

Более того, внешний путь каскада коагуляции — наиболее физиологически значимый при повреждении сосуда. Этот путь активируется тканевым фактором (также известным как тканевый тромбопластин или фактор III), мембраносвязанным липопротеином, экспрессируемым в местах повреждения.

Состояние двух путей каскада коагуляции оценивают по двум стандартным показателям: протромбиновому времени и частичному тромбопластиновому времени. По протромбиновому времени оценивают функцию белков внешнего пути (факторов VII, X, II, V и фибриногена). Это достигается добавлением тканевого фактора и фосфолипидов к цитратной плазме (цитрат натрия хилирует кальций и предотвращает спонтанную коагуляцию).

Коагуляцию инициируют добавлением экзогенного кальция и фиксируют время, за которое формируется фибриновый сгусток. Частичное тромбопластиновое время отражает функцию белков внутреннего пути (факторов XII, XI, IX, VIII, X, V, II и фибриногена). Коагуляцию инициируют добавлением отрицательно заряженных частиц (например, используя матовое стекло), которые активируют фактор XII (фактор Хагемана), фосфолипиды и кальций и фиксируют время формирования фибринового сгустка.

В добавление к каталитическому действию на последнем этапе каскада коагуляции тромбин оказывает широкий спектр провоспалительных эффектов. Большинство этих эффектов тромбина проявляются после активации им рецепторов, активируемых протеазами, принадлежащих к семейству 7-трансмембранных G-белок-связанных рецепторов. Рецепторы, активируемые протеазами, экспрессируются на эндотелии, моноцитах, дендритных клетках, Т-лимфоцитах и других типах клеток. Активация инициируется расщеплением внеклеточного конца рецептора, активируемого протеазами. В результате образуется привязанный пептид, который связывается с clipped-рецепторами и вызывает конформационное изменение, генерирующее сигнал.

После активации каскад коагуляции должен быть локализован в месте сосудистого повреждения для предотвращения цепной реакции коагуляции по всему сосудистому дереву. Кроме фактора, ограничивающего активацию каскада коагуляции, на фосфолипидной поверхности есть еще три эндогенных антикоагулянта:
(1) антитромбины (например, антитромбин III), которые ингибируют активность тромбина и других сериновых протеаз, включая факторы IXa, Ха, ХIа и ХIIа. Антитромбин III активируется связыванием с гепариноподобными молекулами на эндотелиальных клетках, что обусловливает клиническую значимость применения гепарина для минимизации риска тромбоза;
(2) С- и S-белки, которые являются витамин К-зависимыми белками и работают в комплексе, инактивируя путем протеолиза факторы Va и VIIIa. Активация С-белка тромбомодулином была описана ранее;
(3) ингибитор пути тканевого фактора — белок, продуцируемый эндотелиальными и другими клетками, который инактивирует комплексы тканевого фактора с фактором VIIa.

Активация каскада коагуляции также запускает каскад фибринолиза, который модерирует размер окончательного сгустка. Фибринолиз обусловливает ферментная активность плазмина, который расщепляет фибрин и запускает его полимеризацию. Образующиеся продукты распада фибрина тоже могут выступить в качестве слабых антикоагулянтов. Повышенные уровни продуктов распада фибрина (в большей степени D-димеры) могут быть использованы при диагностике некоторых состояний: диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), тромбоза глубоких вен нижних конечностей или легочной эмболии.

Плазмин образуется при ферментном катаболизме циркулирующего в крови неактивного предшественника — плазминогена либо по фактор XII-зависимому пути, либо при действии активаторов плазминогена. Наиболее важный среди последних — тканевый активатор плазминогена. Он синтезируется в основном эндотелием и является наиболее активным в присутствии фибрина. Сродство с фибрином делает тканевый активатор плазминогена важным терапевтическим агентом, т.к. он способен в большей степени ограничить фибринолитическую активность в очагах недавнего тромбоза.

Другим активатором плазминогена является урокиназоподобный активатор плазминогена, присутствующий в плазме и других тканях. Он может активировать плазмин в жидкости.

В конечном счете плазминоген может быть расщеплен до плазмина бактериальным ферментом стрептокиназой, которая имеет клиническое значение при определенных бактериальных инфекциях. Активность плазмина, как и других регуляторов, строго контролируется. Для предотвращения бесконтрольного выхода избытка плазмина из растворяемых тромбов свободный плазмин быстро инактивируется ингибитором а2-антиплазмином.

Эндотелиальные клетки так же точно регулируют баланс коагуляции/антикоагуляции путем высвобождения ингибитора активатора плазминогена. Он блокирует фибринолиз, ингибируя связывание тканевого активатора плазминогена с фибрином, и оказывает другие прокоагулянтные эффекты. Образование ингибитора активатора плазминогена повышают тромбин и цитокины, что, возможно, играет определенную роль в тромбозе сосудов при тяжелом воспалении.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины тромбоза и гиперкоагуляции. Триада Вирхова"

1. Механизмы фиброза при заживлении раны и ее причины
2. Причины и механизмы развития отеков
3. Механизмы гиперемии и застоя
4. Виды кровотечения и их причины
5. Схема гемостаза в норме. Как останавливается кровотечение?
6. Участие эндотелия сосудов в гемостазе
7. Участие тромбоцитов в гемостазе и их функции
8. Схема каскада коагуляции
9. Причины тромбоза и гиперкоагуляции. Триада Вирхова
10. Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении как причина тромбоза