Механизм развития (патогенез) рака желудка

Механизм развития (патогенез) рака желудка

Аденокарцинома — самая частая (более 90%) злокачественная опухоль желудка. Ранние симптомы аденокарциномы — диспепсия, дисфагия и тошнота (как при хроническом гастрите). Аденокарциномы обычно обнаруживают на поздних стадиях, когда появляются такие симптомы, как снижение массы тела, анорексия, изменение режима дефекации, анемия, кровотечение, и возникает необходимость углубленного диагностического обследования.

а) Эпидемиология. Заболеваемость широко варьирует в зависимости от региона. В Японии, Чили, Коста-Рике и странах Восточной Европы заболеваемость в 20 раз выше, чем в Северной Америке, Северной Европе, Африке и Юго-Восточной Азии. Массовый эндоскопический скрининг в регионах с высокой заболеваемостью, например в Японии, позволяет в 35% случаев выявлять рак желудка на ранней стадии, когда опухоль ограничена слизистой оболочкой и подслизистым слоем.

К сожалению, массовый скрининг в регионах с низкой заболеваемостью нерентабелен. Так, в США и странах Северной Европы лишь в 20% случаев аденокарциному выявляют на ранних стадиях.

В США в XX в. частота рака желудка снизилась более чем на 85%. В 1930 г. аденокарцинома желудка была самой частой причиной смерти от онкологических заболеваний как в США, так и во всем мире, однако в настоящее время в США аденокарцинома желудка является причиной менее чем 2,5% летальных исходов от онкологических заболеваний.

Аналогичное снижение отмечено и во многих других западных странах. Это позволяет предположить, что большую роль играют факторы окружающей среды и диета. Подтверждает это предположение и тот факт, что у мигрантов, переехавших из областей с высоким риском развития рака желудка в области с низким риском, частота злокачественной опухоли желудка во втором поколении сходна с таковой на новом месте жительства.

Одним из возможных объяснений снижения заболеваемости аденокарциномой желудка является уменьшение в связи с использованием холодильников потребления в пищу соленых и копченых продуктов с канцерогенами, имеющими в своем составе N-нитрозокомпозиты и бензопирены (соль и копчение используют для увеличения сроков хранения продуктов).

Кроме того, увеличение потребления зеленых листовых овощей и цитрусовых, содержащих антиоксиданты (витамин С, витамин Е и бета-каротин), положительно влияет на снижение риска развития аденокарциномы желудка.

Аденокарцинома желудка чаще развивается в популяциях с низким социально-экономическим уровнем и у лиц с мультифокальной атрофией слизистой оболочки и кишечной метаплазией. Язвенная болезнь не влияет на риск развития рака желудка, но у пациентов, которым была выполнена частичная гастрэктомия по поводу язвенной болезни, риск развития рака в оставшейся части желудка несколько повышен из-за гипохлоргидрии, рефлюкса желчи и хронического гастрита.

Несмотря на то что общая заболеваемость аденокарциномой желудка снижается, заболеваемость раком кардиального отдела желудка увеличивается. Это, вероятно, связано с развитием пищевода Барретта, повышением заболеваемости хронической ГЭРБ и ожирением. Аденокарцинома дистального отдела пищевода и аденокарцинома кардиального отдела желудка предположительно имеют одинаковый патогенез и сходные морфологию, клиническое течение и ответ на терапию.

б) Патогенез. В большинстве случаев рак желудка не является наследственным, однако изучение мутаций, обнаруженных при наследственном раке желудка, вносит большой вклад в понимание механизмов канцерогенеза при спорадическом заболевании. Зародышевая мутация гена CDH1, который кодирует синтез Е-кадгерина (белка, участвующего в межклеточной адгезии эпителиальных клеток), наблюдается при наследственном раке желудка, обычно диффузного типа.

Мутации CDH1 определяются только в 50% случаев спорадического диффузного рака желудка, хотя в оставшихся наблюдениях экспрессия Е-кадгерина тоже значительно снижена, но вследствие метилирования промотора CDH1. Таким образом, утрата функции Е-кадгерина, вероятно, является ключевым этапом в развитии диффузного рака желудка. Необходимо отметить, что мутации CDH1 также часто выявляются в спорадических и наследственных дольковых карциномах молочной железы, которые также представлены инфильтратами из одиночных клеток, а у лиц с мутациями BRCA2 повышен риск развития диффузного рака желудка.

У лиц с НАП, особенно у жителей Японии, повышен риск развития рака желудка кишечного типа, а не диффузного. Этот факт подтверждает наличие взаимосвязи между геномом и факторами окружающей среды, поскольку риск развития рака желудка у лиц с НАП, проживающих в областях с низкой заболеваемостью раком желудка, повышен в меньшей степени. Мутации гена, кодирующего Р-катенин (белок, связанный и с Е-кадгерином, и с геном АРС), а также микросателлитная нестабильность и гиперметилирование некоторых генов, включая TGF-b-R2, ВАХ, IGFRII и р16/INK4а, описаны в спорадических наблюдениях рака желудка кишечного типа.

Некоторые варианты провоспалительных генов и генов иммунного ответа, в т.ч. генов, кодирующих IL-1b, TNF, IL-10, IL-8 и Toll-подобный рецептор (TLR) 4, связаны с повышенным риском развития рака желудка на фоне инфекции Н. pylori, а мутации р53 присутствуют в большинстве наблюдений спорадического рака желудка обоих гистологических типов. Таким образом, несмотря на то что специфическая последовательность событий еще не установлена, ясно, что малигнизацию стимулирует хроническое воспаление. Другие взаимосвязи между хроническим воспалением и раком обсуждены в отдельных статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

в) Морфология. Аденокарциномы желудка классифицируют по их локализации в желудке и, что важнее, по их макроскопической и гистологической картине. Большинство аденокарцином желудка локализуются в антральном отделе, причем малая кривизна тела желудка вовлекается чаще, чем большая. Опухоли кишечного типа обычно большого размера и представлены железистыми структурами, тогда как опухоли с диффузным инфильтративным ростом чаще представлены перстневидными клетками.

Аденокарциномы кишечного типа могут прорастать в стенку желудка, но обычно они представляют собой либо экзофитно растущую, либо изъязвленную опухоль. В апикальной части опухолевых клеток часто присутствуют слизьсодержащие вакуоли, а в просвете желез — большое количество слизи. Напротив, диффузный рак желудка обычно состоит из отдельно лежащих клеток, не формирующих железистые структуры, но содержащих крупные, заполненные слизью вакуоли, которые увеличивают объем цитоплазмы и оттесняют ядро к периферии (перстневидно-клеточный рак). Такие клетки распространяются в слизистой оболочке и стенке желудка поодиночке или мелкими скоплениями, в результате при малом увеличении опухолевые клетки легко спутать с клетками воспаления, например с макрофагами.

При любом типе злокачественной опухоли желудка выделение внеклеточной слизи может привести к ее скоплению и расслоению стенки желудка.

Диффузную злокачественную опухоль часто трудно обнаружить, однако инфильтративный рост опухоли приводит к десмопластической реакции стромы, что вызывает утолщение стенки желудка. Это является ценным диагностическим признаком. При наличии обширных участков инфильтрации происходит диффузное сглаживание складок желудка, а его стенка становится ригидной (так называемый пластический линит, макроскопическая картина «бурдюка»). Метастазы в желудок опухоли молочной железы или легкого могут проявляться аналогичным образом.

Аденокарцинома желудка:
(А) Аденокарцинома кишечного типа представляет собой большую,
экзофитно растущую опухоль с приподнятыми краями и центральным язвенным дефектом.
(Б) Диффузный рак желудка. Стенка желудка заметно утолщена, а складки желудка частично сглажены.

г) Клинические признаки. В регионах с высокой заболеваемостью преобладает рак желудка кишечного типа, который развивается на фоне предраковых состояний — плоской дисплазии и аденомы. Средний возраст пациентов составляет 55 лет, соотношение между мужчинами и женщинами — 2:1. Заболеваемость диффузным раком желудка во всех странах приблизительно одинакова, при этом предраковых состояний не существует. В структуре заболеваемости половых различий не наблюдается. Важно отметить, что происходит заметное снижение заболеваемости раком желудка кишечного типа, связанного с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией. Таким образом, в целом заболеваемость раком желудка кишечного и диффузного типов в настоящее время практически одинакова.

Самыми важными прогностическими факторами являются глубина инвазии, поражение регионарных лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. На поздних стадиях карциному желудка можно заподозрить по наличию метастазов в надключичном сторожевом лимфатическом узле (узле Вирхова).

Опухоли желудка также могут метастазировать в околопупочную область с формированием подкожного образования — узелка Мэри Джозеф (назван по имени медицинской сестры, которая первой обратила внимание на это образование как признак неблагоприятного исхода).

Характерна инвазия опухоли в двенадцатиперстную кишку, поджелудочную железу и забрюшинное пространство. В таких случаях лечение обычно ограничивается химиотерапией или лучевой терапией и паллиативными вмешательствами. Однако, когда это возможно, методом выбора в лечении аденокарциномы желудка является резекция.

У пациентов с раком желудка, выявленным на ранней стадии, 5-летняя выживаемость после резекции может достигать 90%, даже при наличии метастазов в лимфатических узлах. У пациентов с раком желудка, выявленным на поздней стадии, 5-летняя выживаемость во всем мире не превышает 20%. В США в большинстве случаев рак желудка выявляют на поздних стадиях, а общая 5-летняя выживаемость составляет менее 30%.

Аденокарцинома желудка:
(А) Аденокарцинома кишечного типа из цилиндрических клеток,
формирующих железистые структуры, с инфильтративным типом роста и десмопластической реакцией окружающей стромы.
(Б) Перстневидные клетки идентифицируют по крупным цитоплазматическим вакуолям, содержащим слизь, и смещенным к периферии серповидным ядрам.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) лимфомы желудка"

Оглавление темы "Патогенез болезней желудка":