Опухолевые маркеры при раке легкого. Диагностическая значимость

Началом эры опухоль-ассоциированных маркеров (ОМ) формально можно считать открытие белка Бене Джонса, когда в 1845 г. английские врачи обнаружили в моче пациента (больного миеломой) повышенное содержание странного термолабильного белка, впоследствии названного именем одного из участников этой истории (Н. Jones). Однако только в XX в. удалось изучить биохимическую природу и свойства белка Бене Джонса, ставшего, по сути, первым ОМ.

Опухолевыми маркерами называют вещества, преимущественно сложные белки, концентрация которых возрастает в самой злокачественно измененной ткани или в жидкостях (кровь, моча, асцитическая жидкость и др.) организма, пораженного опухолью. Для опухолей некоторых локализаций дополнительными ОМ являются некоторые гормоны. В последнее десятилетие спектр ОМ пополнился благодаря биологически активным пептидам — факторам роста, цитокинам и их растворимым рецепторам. Успехи молекулярной биологии позволяют надеяться, что в ближайшем будущем в клиническую практику будет включен спектр генетических тестов.

В литературе описано большое количество потенциальных опухолевых маркеров, представляющих интерес для онкопульмонологии. Повышение их концентрации в сыворотке крови человека ассоциируется с опухолевым процессом в легких. Однако в настоящее время в клинической практике широко применяют не более 5-9 ОМ. Основные методы их определения — радиоиммунологический и иммуноферментный (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

В связи с низкой диагностической чувствительностью или специфичностью большинство циркулирующих опухолевых маркеров непригодны для скринингового обследования с целью ранней диагностики рака легкого. Тем не менее их широко используют в клинической практике для контроля радикальности операции, оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии и мониторинга течения заболевания с целью доклинического выявления рецидива болезни (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

При нейроэндокринных опухолях легкого с целью прежде всего контроля эффективности лечения и доклинического выявления рецидива и метастазов (Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина) рекомендуют использовать следующие ОМ:
• MR7I:NSE,ProGRP,CYFRA21-l;
• крупноклеточный НРЛ:

CYFRA21-1, SCC, РЭА. В настоящее время NSE — маркер выбора у больных МРЛ. NSE представляет собой нейронспецифический изоэнзим цитоплазматического гликолитического фермента енолазы, катализирующего превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват и состоящего из двух практически одинаковых полипептидных цепей у-типа (молекулярная масса одной цепи — 39 кДа). Дискриминационный уровень NSE составляет 12,5 нг/мл. В норме NSE обнаружена в нейронах мозга и периферической нервной системы, в нейроэндокринных структурах. Интерес к NSE в онкологии обусловлен прежде всего возможностью ее использования в качестве маркера злокачественных опухолей нейроэндокринного происхождения. Повышенные уровни данного ОМ, кроме того, выявляют при феохромоцитоме.

Неонкологическими причинами повышения NSE в сыворотке крови могут быть такие заболевания, как пневмония, травмы головного мозга, почечная недостаточность. При некоторых доброкачественных заболеваниях легких концентрация NSE может достигать 20 нг/мл, поэтому при проведении уточняющей диагностики опухолей нейроэндокринной природы предпочтителен более высокий дискриминационный уровень для NSE — 25 нг/мл. Поскольку NSE обнаруживают в эритроцитах, тромбоцитах и плазматических клетках, то гемолиз и отсроченное центрифугирование крови могут стать причиной неспецифического повышения активности данного фермента в сыворотке крови (А.Г. Таранов, D. Schmechel и соавт., A. Faten-Moghadam, P. Stieber).

опухолевые маркеры

Еще в 1993 г. P.W. Johnson и соавт. обнаружили повышенный уровень NSE у 80% больных МРЛ. L.G. Jorgensen и соавт. установили, что уровень NSE достоверно ниже при локализованной форме МРЛ, чем при генерализованной. Так, при наличии одного метастаза активность NSE была повышена у 73 % больных МРЛ, а при двух метастазах и более — у всех пациентов (L.G. Jorgensen, Н.Н. Hansen, E.H. Cooper).

Согласно результатам многофакторного регрессионного анализа, активность NSE — наиболее значимый (после стадии процесса) фактор прогноза выживаемости этих пациентов. У преобладающего большинства (84%) больных МРЛ в ремиссии уровень NSE нормализуется. В то же время у 40% больных МРЛ, несмотря на снижение активности NSE в сыворотке крови, отсутствовал объективный эффект лечения. Именно поэтому более адекватным критерием эффективности проводимой терапии считают не снижение, а нормализацию уровня NSE (P.W.Johnson и соавт.).

В настоящее время разработана тест-система для определения сывороточных уровней нового, как полагают в настоящее время, наиболее чувствительного маркера МРЛ -прогастрин-рилизинг пептида (ProGRP).

Он представляет стабильный предшественник кишечного гормона гастрин-рилизинг пептида. У млекопитающих ProGRP — аналог бомбезина амфибий. Есть сведения, что гастрин-рилизинг пептид может действовать как аутокринный фактор роста для клеток МРЛ (D.N. Carney и соавт., 1987; Т. Sethi и соавт., 1992; P. Stieber, H. Furst, A. Schalhorn, 2001; J. Schneider и соавт., 2003; J. Schneider и соавт., 2003). Дискриминационный уровень ProGRP находится в стадии отработки, у большинства здоровых людей содержание ProGRP не превышает 22 нг/л (т. е. верхняя граница нормы будет близка к этой цифре).

Как показали R.X. Molina и соавт. (2005), чувствительность ProGRP для МРЛ выше, чем NSE (73 против 64%), а их комбинированное использование повышает диагностическую чувствительность лабораторной диагностики для МРЛ до 88%. По данным НИИ, чувствительность ProGRP для МРЛ составила 75%, диапазон значений — 5-510 нг/мл (в среднем 171,0 ± 177,2 нг/мл при верхней границе нормы — 22 нг/л). Специфичность сывороточного ProGRP в отношении НМРЛ (плоскоклеточного и аденокарциномы) в данном исследовании составила 94,3% (Н.В. Маршутина и соавт.).

До недавнего времени для мониторинга больных МРЛ часто использовали и РЭА. Так, R.X. Molina и соавт. обнаружили повышенные уровни РЭА (при дискриминационном уровне <5 нг/мл) в 53% случаев МРЛ (R. Molina и соавт.).

В норме РЭА продуцируется в значительных количествах клетками кишки эмбриона и плода, но у здоровых взрослых людей его уровень в сыворотке крови не превышает 3-5 нг/мл (в зависимости от используемой тест-системы). При этом следует учитывать, что на уровень данного антигена влияют такие факторы, как курение и (в меньшей степени) употребление алкоголя. Именно поэтому некоторые авторы предлагают повысить верхнюю границу нормы для курильщиков до 7-10 нг/мл. Кроме того, поскольку РЭА — белок острой фазы, его уровень может повышаться также при многих воспалительных процессах и у 10-20% больных с доброкачественными заболеваниями поджелудочной железы, при циррозе, гепатите, язвенном колите, полипах толстой кишки, эмфиземе легких, эндометриозе, муковисцидозе, аутоиммунных заболеваниях, болезни Крона.

Как правило, в таких случаях отмечают тенденцию к сохранению уровня РЭА в нижней части диапазона патологических значений (редко выше 10 нг/мл). Уровень РЭА в крови повышен и у 40-60% больных со злокачественными новообразованиями пищеварительного тракта, а также у 20-30% больных раком других локализаций (A. Faten-Moghadam, P. Stieber, Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

Учитывая вышесказанное, а также наличие в настоящий момент двух высокоспецифичных и чувствительных ОМ МРЛ — NSE и ProGRP, вероятно, исследование РЭА при МРЛ целесообразно лишь в отдельных случаях (например, при нормальном уровне других маркеров).

Не последнюю роль в биологии опухолевого роста играют полипептидные факторы роста и их рецепторы, онкогены семейств myc, ras, bcl, c-erbB-2, а также гены-супрессоры р53, Rb, NM23, продукты которых также обнаруживают в повышенных количествах в сыворотке крови больных со злокачественной опухолью легкого. Более детальное описание этих вопросов можно найти в некоторых обзорах (Е.А. Коган, А.Г. Татосян,И.И. Тюраяева, 2008; A.F. Gazdar, «Lung Cancer Translation and Emerging Therapies». Edd. K.J. Pandya, J.R. Brahmer, M. Hidalgo).

Общепринятая методология использования и оценка значимости ОМ заключаются в следующем (Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина):
• У больных раком легкого на старте лечения исследуют уровень всех онкомаркеров, информативных для опухолей конкретного гистологического типа, и отмечают маркеры, сывороточный уровень которых повышен.
• Через 3-4 нед. после операции определяют концентрацию маркеров, которые были повышены на старте лечения. Повышенный уровень какого-либо ОМ после операции должен настораживать в плане нерадикальности лечения.
• Далее, если больной не получает дополнительного лечения, но относится к группе риска рецидива заболевания, в первый год после операции каждые 4 мес. исследуют ОМ, которые были повышены на старте лечения. Два последовательных повышения уровня маркера (с перерывом 1-2 мес.) с большой вероятностью свидетельствуют о развитии рецидива заболевания (повышение уровня можно наблюдать уже за несколько месяцев до клинических проявлений рецидива).
• Если больной получает консервативную терапию, то уровень ОМ (которые были повышены на старте лечения) исследуют до начала лечения и перед каждым последующим курсом терапии, как контроль ее эффективности; отсутствие снижения уровня маркеров в процессе лечения — косвенное свидетельство неэффективности лечения (Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic).

Следует отметить, что разные лаборатории могут использовать для определения одного и того же ОМ тест-системы разных фирм-производителей, созданные в некоторых случаях на основе моноклональных антител к разным эпитопам исследуемого маркера. Это может быть причиной различий (до 10-15% от абсолютной концентрации маркера) в установленной концентрации ОМ даже в одном и том же образце сыворотки крови. В связи с этим измерение уровня ОМ у больного раком легкого в динамике необходимо всегда проводить с использованием наборов одной фирмы и желательно в одной лаборатории.

В последнее десятилетие наметился значительный прогресс в определении специфических маркеров при НЭОЛ, позволяющих подтвердить диагноз и определять прогноз после лечения.

НЭО, как уже писали, берут начало от нейроэндокринных клеток (высокоспециализированные клетки), которые при специфической стимуляции секретируют гормоны, регулирующие различные процессы. При специфической стимуляции гранулы транспортируются к клеточной мембране и их содержимое высвобождается путем экзоцитоза. ня ХгА доступны и сейчас широко используются в медицинской практике при диагностике НЭО.

Уровень ХгА в крови повышается при многих НЭО органов брюшной полости, при карциноидных опухолях, а также в ряде случаев МРЛ. Наиболее высокий уровень ХгА наблюдают у больных с метастатическими карциноидными опухолями. Для различных типов НЭО чувствительность и специфичность варьируют от 60 до 100% и от 70 до 100% соответственно. У больных, принимающих аналоги соматостатина, корреляция между уровнем циркулирующего ХгА и массой опухоли отсутствует (К. Oberg).

Рекомендованные маркеры для карциноидных опухолей, локализованных в производных передней кишки: в плазме -ХгА, ХгВ, соматотропный, АКТГ, соматолиберин, синаптофизин, соматотропный гормон, а- и b-субъединицы хорионического гонадотропина, РЭА; в моче — 5-ГИУК, метаболиты гистамина и кортизола.

Таким образом, ХгА — важный общий опухолевый маркер, который необходимо измерять у каждого больного с подозрением на НЭО. Биохимическая диагностика дополняется специфическими маркерами, связанными с опухолевой локализацией и клинической картиной. Иногда специфические стимуляционные пробы могут повысить точность диагностики.

Автор полагает, что в будущем ПЭТ позволит определять пролиферацию и изменения в генной экспрессии под действием лечения in vivo. Еще одним преимуществом ПЭТ является быстрое распознавание ответа на новую терапию (ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы тирозинкиназы). Таким образом, несмотря на то что ПЭТ дорогая, она выгоднее бессмысленного продолжения лечения больных, не отвечающих на терапию.

- Читать далее "Абластика при операциях по поводу рака легкого. Принципы"

Оглавление темы "Диагностика и лечение опухолей легких":
  1. Медиастиноскопия при опухоли легкого. Показания
  2. Видеоторакоскопия при раке легкого. Показания
  3. Диагностическая торакотомия при раке легкого. Показания
  4. Диагностика метастазов при раке легкого. Методы, эффективность
  5. Опухолевые маркеры при раке легкого. Диагностическая значимость
  6. Абластика при операциях по поводу рака легкого. Принципы
  7. Объем операции при раке легкого. Принципы
  8. Стандартная медиастинальная лимфаденэктомия. Принципы
  9. Расширенная (систематическая) медиастинальная лимфаденэктомия. Принципы
  10. Внутригрудное метастазирование рака легкого. Особенности

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: