Токсичность пикротоксина. Аллостерическое влияние ГАМК

Для сравнения приводим результаты экспериментов по определению токсичности пикротоксина в аналогичных условиях. Видно, что повышение чувствительности мышей к данному яду после воздействия норборнаном развивается раньше и сохраняется дольше в сравнении с 3-меркаптопропионовой кислотой. Вероятно, это связано с тем, что пикротоксин и норборнан взаимодействуют с аналогичными, либо близкими участками ионофора, в то время как 3-МРА - конвульсант пресинаптического действия.

Динамика смертности мышей в разных группах неодинакова. Так, последующая гибель (т.е. гибель через 12 и более часов после введения 3-МРА) была выше среди животных, получавших 3-меркаптопропионовую кислоту через 2 и 4 часа после норборнана. Причина этого явления связана либо с развитием судорожной активности 3-4 степени, отмечаемой в первые минуты после введения норборнана, либо непосредственно с повышением токсичности норборнана. Во всяком случае, последующая гибель не может быть объяснена воздействием 3-меркаптопропионовой кислоты - судорожным агентом короткого действия.
Первое предположение основывается на том, что судорожная активность сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, нарушениями микроциркуляции, морфологическими повреждениями нервной ткани.

Вместе с тем, последующая смертность в группах мышей, получавших 3-МРА через 6, 8 и 24 часа после норборнана, была незначительна, несмотря на то, что судороги наблюдались почти у всех животных.
Корреляционный анализ данных показал отсутствие связи между рассматриваемыми показателями. Это дает основание предположить, что повышение последующей гибели отравленных норборнаном мышей, через 2 и 4 часа получавших 3-меркаптопропионовую кислоту, связано с усилением токсического действия норборнана.

Таким образом, ГАМК оказывает аллостерическое влияние на связывание ГАМК-литика 3Н-ТВОВ с хлор-йонофором: в низких концентрациях аминокислота усиливает рецептирование лиганда, в высоких - тормозит его. Ингибитор ГАМК-трансаминазы аминооксиуксусная кислота (повышает уровень ГАМК в мозге) при профилактическом введении ослабляла токсическое действие пикротоксина, но не бикукуллина и норборнана. З-Меркаптопропионовая кислота (ингибитор глутаматдекарбоксилазы, понижает уровень ГАМК в мозге), напротив, усиливала токсичность ГАМК-литиков пикротоксина и бикукуллина.

пикротоксин

Эффекты 3-МРА на фоне интоксикации белых мышей норборнаном распределялись следующим образом:
1. Развитие судорог 3-4 степени в первые минуты после введения 3-МРА (имели место в том случае, когда ингибитор ГДК вводили в сроки 2-24 часа от начала интоксикации норборнаном);

2. Гибель мышей в течение 2-х часов с момента введения 3-МРА на фоне воздействия норборнаном (в те же сроки, что и в пункте 1); предполагается, что смертность обусловлена токсическим действием 3-меркаптопропионовой кислоты;

3. Последующая гибель мышей в более поздние сроки (12 и более часов) после инъекции 3-МРА (имела место только при введении ингибитора глутаматдекарбоксилазы через 2-4 часа после норборнана). Вероятно, последующая смертность обусловлена повышением токсичности самого норборнана. Причиной этого явления может быть усиление связывания норборнана с белком хлорионофора, либо ускорение процесса ацилирования в условиях дефицита ГАМК. Такое предположение требует дальнейших исследований, в том числе и с определением плотности хлор-ионных каналов в мозге экспериментальных животных при соблюдении описанных выше условий. По мнению ряда исследователей, скорость взаимодействия ацилирующих лигандов с белком хлор-ионофора мало зависит от концентрации ГАМК.

На фоне интоксикации белых мышей норборнаном (ЛД16) изменялись свойства самой 3-МРА: достоверно повышалась ее токсичность и судорожная активность. Сходная картина наблюдалась при использовании пикротоксина на фоне норборнана.
Приведенные данные свидетельствуют, что модуляторы уровня ГАМК в головном мозге изменяют чувствительность животных к ГАМК-литикам.

- Читать далее "Токсичность ГАМК-литиков в онтогенезе. Механизмы детоксикации ядов"

Оглавление темы "Токсичность ГАМК литиков":
1. Судорожное воздействие ГАМК-литиками. Компенсаторная перестройка ГАМК-рецепторов
2. Мембранотропные эффекты конвульсантов. Значение глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы
3. Влияние ингибиторов ГАМК. Влияние на токсичность ГАМК-литиков
4. Токсичность пикротоксина. Аллостерическое влияние ГАМК
5. Токсичность ГАМК-литиков в онтогенезе. Механизмы детоксикации ядов
6. Влияние ГАМК-литиков на животных. Связывание лигандов с мембранами головного мозга
7. Сорбционная емкость альбумина. Функциональное состояние ГАМК-ергических нейромедиаторных систем
8. Влияние старения на ГАМК рецепторы. Влияние триортокрезилфосфата на токсичность ГАМК-литиков
9. Влияние ферментов на обмен ГАМК. Карбоксилэстеразная активность ГАМК
10. Влияние салицилатов на токсичность ГАМК-литиков. Салицилаты и ГАМК-литики

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: