Мембранотропные эффекты конвульсантов. Значение глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы

Многие конвульсанты, в том числе и ГАМК-литики обладают мембранотропными эффектами. При этом яд может непосредственно повреждать структуру мембран, как например зоман, либо активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) развивается вслед за инициацией судорожной деятельности. Высказано предположение, что усиление ПОЛ нейрональных мембран при воздействии хемоконвульсантами может служить основой нарушений функционального состояния ГАМК/бензодиазепин/рецепторного комплекса.

Показано, что фосфатидилсерин, являющийся важным компонентом мембран, оказывал заметное влияние на связывание 3Н-флунитразепама с рецепторами мозжечка крыс. При этом изменялся модулирующий эффект ГАМК-агонистов на связывание бензодиазепина.

Возникновение гипоксии в процессе развития судорожного синдрома также может приводить к формированию нарушений бензодиазепиновых и ГАМКа рецепторов. Так, длительная гипоксия приводила к повышению связывания 3Н-мусцимола 3Н-флунитразепама с мембранами мозга крыс.

Процесс связывания ГАМК-литиков с рецепторами-мишенями зависит от ряда условий, в том числе и от концентрации ГАМК в зоне рецептирования. Показано, что аминокислота тормозит связывание блокатора хлор-ионных каналов 35S-TBPS. Наши данные свидетельствуют, что ГАМК в низких концентрациях усиливает рецептирование другого лиганда хлор-ионофора 3Н-ТВОВ, а в высоких - подавляет его. Это свидетельствует об аллостерическом характере модуляции. Так, существенное возрастание связывания отмечалось при концентрации аминокислоты 100 нМ (на 29%).

конвульсанты

Дальнейшее увеличение концентрации ГАМК в инкубационной среде приводило к обратному эффекту - уменьшению связывания лиганда. ЕС50, определенная по результатам трех отдельных экспериментов, составила 6,7±0,3 мкМ. Следовательно, участок распознавания ГАМК в комплексе "ГАМКа рецептор/бензодиазепиновый рецептор/ионофор" модулировал связывание ингибитора хлор-ионного канала 3Н-ТВОВ.

О специфичности модулирующего влияния ГАМК на связывание ГАМК-литика свидетельствуют результаты опытов, в которых выявлена способность антагониста ГАМКа рецепторов бикукуллина предупреждать эффекты аминокислоты. Бикукуллин полностью устранял ингибирование связывания 3Н-ТВОВ, вызываемое 10 мкМ ГАМК. ЕС50 составила 1,08+0,18 мкМ.

Итак, в опытах in vitro показана возможность модуляции у-аминомасляной кислотой связывания ГАМК-литика 3Н-ТВОВ с хлорионофором. Влияние осуществляется, по-видимому, через низкоаффинный сайт ГАМКа рецепторов, поскольку антагонист соответствующих рецепторов бикукуллин устранял эффекты ГАМК.

Естественно предположить, что при системном введении веществ, модулирующих уровень аминокислоты в мозге, следует ожидать изменений токсичности ГАМК-литиков. Ингибиторы ГАМК-трансаминазы аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин и (S)-у-алленил-ГАМК, повышающие уровень аминокислоты в мозге, проявляли противосудорожное действие при интоксикации пикротоксином, пентилентетразолом, 3-меркаптопропионовой кислотой.

В опытах на мышах показано, что АОУК при предварительном введении повышала устойчивость животных к пикротоксину и мало влияла на токсичность бикукуллина.

- Читать далее "Влияние ингибиторов ГАМК. Влияние на токсичность ГАМК-литиков"

Оглавление темы "Токсичность ГАМК литиков":
1. Судорожное воздействие ГАМК-литиками. Компенсаторная перестройка ГАМК-рецепторов
2. Мембранотропные эффекты конвульсантов. Значение глутаматдекарбоксилазы и ГАМК-трансаминазы
3. Влияние ингибиторов ГАМК. Влияние на токсичность ГАМК-литиков
4. Токсичность пикротоксина. Аллостерическое влияние ГАМК
5. Токсичность ГАМК-литиков в онтогенезе. Механизмы детоксикации ядов
6. Влияние ГАМК-литиков на животных. Связывание лигандов с мембранами головного мозга
7. Сорбционная емкость альбумина. Функциональное состояние ГАМК-ергических нейромедиаторных систем
8. Влияние старения на ГАМК рецепторы. Влияние триортокрезилфосфата на токсичность ГАМК-литиков
9. Влияние ферментов на обмен ГАМК. Карбоксилэстеразная активность ГАМК
10. Влияние салицилатов на токсичность ГАМК-литиков. Салицилаты и ГАМК-литики

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: