В экспериментах этой серии использовали белых мышей-самцов в возрасте 21 и 75-80 дней (соответственно, молодые и взрослые).
ЛД50 у молодых животных была достоверно ниже в опытах с пикротоксином, t-БЦФ и бикукуллином (на 44%, 26% и 20%, соответственно). Не выявлено разницы в токсичности 3-МРА для обеих групп мышей.

Таким образом, чувствительность молодых животных была достоверно выше к блокаторам хлор-ионных каналов пикротоксину и t-БЦФ, а также к антагонисту низкоаффинных ГАМКа рецепторов бикукуллину.
Выявленные возрастные различия в токсичности ГАМК-литиков могут быть связаны с особенностями метаболизма ядов у молодых и взрослых животных. Определенную роль могут играть и различия ГАМК рецепторов. Для выяснения этого вопроса оценивали специфическое связывание 3Н-ГАМК и 3Н-бутилбициклоортобензоата (ТВОВ) с синаптическими мембранами головного мозга мышей разного возраста.

Синаптические мембраны из целого мозга интактных мышей разного возраста для опытов с 3Н-ТВОВ (5 нМ) и 3Н-ГАМК (10-100 нМ) готовили как описано ранее. Результаты этой серии экспериментов представлены в таблице 36. Умеренное, но достоверное (на 17 %) снижение специфического связывания 3Н-ТВОВ наблюдали у мышей в возрасте 21 день в сравнении с группой взрослых животных. Достоверное понижение плотности мест связывания 3Н-ГАМК (на 21 %) отмечено у взрослых мышей. Анализ данных в координатах Скэтчарда не выявил различий в значениях Kd в обеих группах.

Итак, специфическое связывание 3Н-ТВОВ и 3Н-ГАМК в головном мозге молодых мышей отличалось от соответствующих показателей у взрослых животных. Обнаруженные возрастные различия в токсичности ГАМК-литиков могут быть связаны с особенностями ГАМК/бензодиазепин/рецепторного комплекса.

Как показано во 2-ой главе, норборнан необратимо ингибировал хлор-ионные каналы ГАМКа рецепторов. Не связаны ли возрастные различия в чувствительности к этому яду с его неодинаковой ацилирующей активностью? Изучили специфическое связывание 3Н-ТВОВ с синаптическими мембранами коры больших полушарий интактных крыс в возрасте 2 и 6 месяцев после предварительной инкубации мембран с норборнаном (100 нМ).
Оказалось, что необратимое угнетение хлор-ионных каналов в коре больших полушарий крыс разного возраста было практически одинаковым.

Каковы же возможные причины выявленных различий в чувствительности грызунов к ГАМК-литикам в онтогенезе? Вероятно, их целесообразно выделить в 2 основные группы, отражающие особенности токсикокинетики и токсикодинамики ГАМК-литиков у животных разного возраста. К первой можно отнести процессы связывания и транспорта ядов в плазме крови, переноса их через биологические барьеры, биохимические превращения и нейтрализации

Вторая группа включает особенности ГАМК-ергической нейромедиаторной системы, являющейся мишенью действия ГАМК-литиков. Это касается активности ферментов, регулирующих уровень ГАМК в головном мозге (глутаматдекарбоксилаза, ГАМК-трансаминаза), интенсивности процессов экзоцитоза и обратного захвата нейромедиатора, функционального состояния постсинаптических структур (рецепторы, ионные каналы, липидный матрикс мембран, трансдуцирующие каскады и т.д.).
Кроме того, ГАМК-ергическая система тесно сопряжена с другими нейромедиаторами. Следовательно, изменения других нейротрансмиттерных систем в онтогенезе могут отражаться на состоянии ГАМК-ергических структур.

- Читать далее "Сорбционная емкость альбумина. Функциональное состояние ГАМК-ергических нейромедиаторных систем"