Карбоксилэстеразы имеют определенное значение в процессах нейтрализации антихолинзстеразных ядов. Вероятно, эти ферменты могут участвовать в детоксикации и других липофильных агентов, в частности ГАМК-литиков. Для выяснения данного предположения оценивали токсичность норборнана, t-бутилбициклофосфата, дисульфотетраазаадамантана, пикротоксина, рикукуллина и 3-меркаптопропионовой кислоты (3-МРА) для мышей, предварительно получавших триортокрезилфосфат (ТОКФ). Одновременно в опытах in vitro изучали влияние ТОКФ на специфическое связывание 3Н-ГАМК и 3Н-третбутилбициклоортобензоата (ТВОВ) с синаптическими мембранами головного мозга интактных животных. Активность карбоксилэстеразы на фоне предварительного введения ТОКФ определяли в сыворотке крови мышеи.

Можно видеть, что токсичность пикротоксина и бикукуллина на фоне предварительного введения ингибитора карбоксилэстераз достоверно повышалась (на 29 % и 23 %, соответственно). Чувствительность мышей к 3-меркаптопропионовой кислоте, дисульфотетраазаадамантану и t-бутилбицикло-фосфату в этих условиях не изменялась. Отмечено достоверное возрастание токсичности норборнана на фоне триортокрезилфос-фата: к концу 2-ых и 4-ых суток - на 32 %. Карбоксилэс-теразная активность сыворотки крови через 2 часа после введения ТОКФ снижалась на 89,1 ±4,5 %.

В этих условиях параметры связывания радиолиганда не изменялись. В то же время, ТОКФ в концентрации 10 мкМ уменьшал сродство ГАМК рецепторов интактных животных к 3Н-ГАМК, что выражалось в увеличении Kd на 39 %. Плотность рецепторов оставалась без изменений.

Проведенное исследование показывает, что ингибирование карбоксилэстеразной активности сыворотки крови мышей ТОКФ сопровождается повышением токсичности норборнана, бикукуллина и пикротоксина. Можно предположить, что названные ГАМК-питики в организме инактивируются с участием апизстераз. В то же время, такой механизм маловероятен в отношении ДСТА, t-БЦФ и 3-МРА, токсичность которых не изменялась после предварительного введения ТОКФ.

Установлено, что триортокрезилфосфат не влиял на связывание 3Н-ТВОВ с синаптическими мембранами головного мозга ин-тактных мышей. Это свидетельствует, что повышение токсичности пикротоксина и норборнана не связано с изменением функционального состояния хлор-ионного канала ГАМК/бензодиазепино-вого комплекса. Как известно, пикротоксин и 3Н-ТВОВ связываются с ионофором ГАМКа рецептора. Ионный канал является также мишенью и для норборнана.

С другой стороны, ТОКФ понижал сродство рецепторов к 3Н-ГАМК. При этом плотность мест специфического связывания радиолиганда не изменялась. Вероятно, снижение сродства может быть объяснено влиянием ТОКФ на липидное окружение рецепторов. Установлено, что липотропные агенты, в частности, спирты изменяют функциональное состояние ГАМК рецепторов.

Известно, что при интоксикации ТОКФ отмечается угнетение нейротоксической эстеразы головного мозга млекопитающих. Не исключено, что повышение токсичности ГАМК-литиков может быть связано и с этим механизмом действия ТОКФ. Однако, роль нейротоксической эстеразы в реализации эффектов ГАМК-литиков остается неясной.

Итак, повышение токсичности ГАМК-литиков на фоне предварительного введения ТОКФ может быть связано не только с угнетением карбоксилэстеразной активности крови, но и с прямым влиянием ингибитора КЭ на ГАМК/бензодиазепин/рецепторный комплекс.

- Читать далее "Влияние салицилатов на токсичность ГАМК-литиков. Салицилаты и ГАМК-литики"