Методы генотерапии пока мало доступны, поэтому на практике часто используются методы патогенетической (консервативной или хирургической) и симптоматической терапии. Приходится, однако, констатировать глубокое заблуждение педиатров втом, что лечение наследственных болезней бесперспективно. Методы консервативной терапии, хотя и не изменяют генотип, но они направлены на коррекцию метаболических дефектов или иммунных дефектов, возникающих под влиянием мутантных генов (моделирование нормального фенотипа).

При ранней диагностике моногенных заболеваний с помощью этих методов достаточно успешно удается корригировать патологический фенотип с использованием специальных диет, введением витаминов как кофакторов или активаторов определенных ферментов, гормонов, микроэлементов, недостающих белков.

Сущность патогенетического лечения основана преимущественно на коррекции отдельных звеньев патогенеза, но более перспективным и более эффективным представляется вмешательство на уровне системных реакций, расшифровкой которых занимается генетика развития, достижения которой, к сожалению, пока базируются на экспериментальных данных.

Патогенетические подходы к лечению наследственных болезней можно отчетливо проследить на примере наследственных болезней обмена веществ.

В зависимости от уровня биохимического дефекта можно выделить следующие патогенетические пути коррекции:

1-й путь - коррекция обмена путем ограничения или исключения вещества из пищи

Ярким примером этого пути лечения наследственных болезней, используя принцип исключения из пищи предшественников токсических метаболитов, могут служить фенилкетонурия (ФКУ), при которой из пищи исключается фенилаланин или галактоземия, при которой накапливается токсический метаболит - лактоза. Исключение указанных предшественников из пищевого рациона дает выраженный положительный лечебный эффект. Позитивный результат подобного лечения получен и при других наследственных болезнях обмена.

Задача лечебного питания сводится к установлению соответствия между нарушенными ферментативными системами больного и химическими структурами пищи путем приспособления химического состава рационов и физико-химического состояния пищевых веществ к метаболическим особенностям организма (А.А. Покровский).

• Освобождение от продуктов обмена (субстрата патологической реакции) путем усиленного выведения, плазмафереза (удаление большого объема плазмы, содержащей токсическое вещество), гемосорбции (избирательное удаление с помощью связывания вещества или класса веществ с родственными лигандами) и др.

С помощью плазмафереза возможно освобождение от избытка липидов, жирных кислот, фитановой кислоты; путем гемосорбции -от избытка холестерина.

Для мобилизации меди из тканей используют пеницилламин при болезни Вильсона-Коновалова, цистина - при цистинозе и цистинурии, железа (десферриоксамин) - при гемосидерозе.

Для детоксикации токсических продуктов обмена могут использоваться различные подходы. Принцип лечения заключается во введении таких веществ, которые связывают токсический метаболит, образующийся в процессе дефектов обмена веществ, и превращают его в нетоксический продукт. Например, при изова-лериановой ацидемии в результате накопления изовалериановой кислоты развиваются приступы кетоацидоза и формируется умственная недостаточность. Избыток этой кислоты обусловлен блоком в окислении изовалерил-СоА, который образуется из лейцина.

Однако ограничение приема лейцина с пищей у детей представляет определенные трудности и приводит к накоплению изовалериановой кислоты. Дополнительное введение глицина способствует связыванию изовалерил-СоА и образованию нетоксического соединения - изовалерилглицина, который выделяется с мочой. Аналогичный механизм действия свойственен и другим соединениям-карнитину, бензоату, фенилбутирату и другим.

• Метаболическая ингибиция (когда необходимо снизить интенсивность синтеза субстрата или его предшественника).
Например, применение клофибрата для уменьшения синтеза глицеридов, аллопуринола для ингибирования синтеза ксантиноксидазы при синдроме Леша-Нихана и подагре и др.; этом метод играет основную роль в диетической коррекции метаболических расстройств при адренолейкодистрофии, при которой может использоваться олеиновая кислота для блокады синтеза жирных кислот. Не исключено, что этот подход может оказаться перспективным для лечения и других форм пе-роксисомных болезней.

• Возмещение продукта (например, гормон роста при гипофизарной карликовости; стероиды - при врожденной гиперплазии надпочечников; тироксин - при гипотиреозе; уридин - при оротовой ацидурии).

В последние годы это направление патогенетической терапии нашло воплощение в виде заместитетльной терапии при болезни Гоше (внутивенное введение недостающего фермента - церидазы), атакже испытания энзимотерапии при мукополисахарадозах (введение идуронидазы).

• Хирургическое шунтирование (например, путем создания анастомоза между воротной и нижней полой веной при гликогенозах 1 и 3-го типов, что позволяет части глюкозы после всасывания в кишечнике обходить печень и не откладываться в ней в виде гликогена. Это уменьшает концентрацию гликогена в печеночной ткани почти в 2 раза. Сходный обходной путь предложен при семейной гиперхолестеринемии, типа 2а-анастомоз между тощей и подвздошной кишкой, что приводит к снижению всасывания холестерина и др.).

2-й путь - лечение продуктами гена и витаминами

• Добавление кофактора. Примером корригирующего эффекта при введении недостающих витаминов могут служить цистатионинурия, при которой лечебное действие оказывает витамин В6, при метилмалоновой ацидурии - введение витамина В12 (кобаламин); при гипотиреозе - включение гормонов щитовидной железы, кортизола - при адреногенитальном синдроме; антигемофильного глобулина — при гемофилии и др.

Наследственные болезни обмена веществ, при которых отмечен лечебный эффект от дополнительного назначения витаминов и кофакторов представлены в таблице.

• Индукция или подавление синтеза фермента. Педиатрам известна индукция активности глюкуронил-трансферазы фенобарбиталом при гемолитической болезни новорожденных и др. В качестве примера лечебного эффекта подавления активности фермента можно привести использование аллопуринола для снижения активности ксантиноксидазы - фермента, катализирующего синтез мочевой кислоты при подагре или мочекислом диатезе.

Аллотрансплантация органа (содержащего нормальную ДНК), возмещающего продукт гена. Трансплантации органов и тканей: вилочковой железы используется при синдроме Ди Джорджи (аплазия вилочковой железы и паращитовидных желез) и синдроме Незелофа (поражение Т-клеток); пересадка костного мозга при синдроме Вискотта-Олдрича, тяжелых комбинированных иммунодефицитных состояниях; пересадки селезенки при болезни Гоше (тип 3), гемофилии А; трансплантации печени при болезни Вильсона-Коновалова и Нимана-Пика) и др.

3-й путь - возмещение фермента

3-й путь - возмещение фермента (препаратов аденозиндеаминазы при иммунодефиците, аналог человеческой бета-глюкоцереброзидазы - церидаза (действующий компонент фермент алглюцераза) при болезни Гоше, сульфатазы -при метахроматической лейкодистрофии и др. При болезни Гоше все более широкое применение находит церезим, полученный с использованием технологий рекомбинантных ДНК. Вводятся инфузионно, длительно при точно подтвержденном диагнозе болезни Гоше 1 типа.

Положительный лечебный эффект может быть получен при устранении неблагоприятных внешнесредовых факторов (защита кожи от прямого действия солнечных лучей при болезнях репарации ДНК (синдромы Блюма, Кокейна), исключение приема сульфаниламидных препаратов, примахзина, конских бобов при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и др.

Опыт, накопленный в отделе клинической генетики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии по диагностике и лечению наследственных заболеваний у детей, свидетельствует о том, что стабилизация или значительное улучшение в течении заболевания отмечены у 67,9 % детей с наследственными рахитоподобными заболеваниями, у 58,4 % - с болезнями соединительной ткани, у 58,8%- с фенилкетонурией (позднодиагностированной) и другими формами умственной недостаточности. Однако, эффективность терапии резко колебалась в зависимости от сроков постановки диагноза, характера патологии и адекватности проводимых мероприятий (Новиков П.В. и соавт.).

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Методы симптоматической терапии наследственных заболеваний"

1. Современные методы денситометрии костной ткани
2. Методы диагностики хромосомных болезней у детей
3. Генотерапия наследственных заболеваний - возможности, перспективы
4. Этические и социальные проблемы генной терапии
5. Методы патогенетической терапии наследственных заболеваний
6. Методы симптоматической терапии наследственных заболеваний
7. Эмбриональная хирургия - возможности, перспективы
8. Актуальность проблемы врожденных и наследственных заболеваний у детей
9. История диагностики врожденных и наследственных заболеваний у детей
10. Проблемы лечения врожденных и наследственных заболеваний у детей