Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола

Четыре фермента CYP450, три из которых находятся в митохондриях и один в эндоплазматической сети, участвуют в метаболизме витамина D3.
Мутации у человека, которые выключают активность CYP27A1 приводят к фенотипу недостаточности желчных кислот, вызывающих цереброксантомотоз, но имеют небольшое или не имеют влияния на метаболизм витамина D3.

Пять генов CYP2D были описаны у мышей и крыс и только один у человека. Поскольку подсемейство CYP2D существует больше чем 450 млн. лет, кажется весьма вероятным, что человеческий фермент сохранил свои стероид25-гидроксилирующие функции, наподобие CYP2D25 свиней. Ядерный рецептор фактора транскрипции 4a(HNFA4a) контролирует экспрессию гена CYP2D у человека. На удивление 18-кратное повышение уровня сывороточных желчных кислот было описано для организма нокаутных мышей (лишенных гена Hnfa), что предполагает отсутствие активности CYP2D. Возможно, этот эффект объясняется взаимодействием между генами CYP2D6 и CYP27A1. Утрата экспрессии гена CYP2D6 может нарушить равновесие, что приводит к сверхэкспрессии CYP27A1, с последующим увеличением образования желчных кислот. Потеря активности CYP27A1 ведет к недостаточному образованию желчных кислот. Следовательно, определенные концентрации метаболитов желчных кислот и 25-оксивитамина D3 может быть информативным с целью фенотипирования пациентов.

Предполагается, что изоформы CYP3A также могут выполнять функции подсемейства CYP2D и свиного CYP2D25. Такое заключение основано на том факте, что CYP3A4 может выполнять функции 25- и 26-гидроксилазы 5р-холестан-3а, 7а,12а-триола, а также 23R-, 24S-, 27-гидроксилазы 5р-холес-тан-3а,7а, 12а-тетрола. Более того, у нокаутных мышей CYP27A1(—/—) всегда увеличивается активность CYP3A4. Следовательно, CYP3A4 и CYP2D6 включены как возможные участники окисления холекальциферола вместе с 27А1.
Мутации CYP27B1, катализирующего 1а-гидроксилирование 25-оксивитамина D3 лежит в основе D-зависимого рахита типа I.

обмен витамина D

Гидроксилирование витамина D3 и его некоторых промежуточных продуктов осуществляется митохондриальным CYP24A1, предупреждающего, кроме того, лиганд-зависимое присоединение к рецептору. Транскрипция гена CYP24A1 человека усиливается ионами кальция и избыточным количеством la-25-оксивитамина D3. Дефект гена CYP24A1 мышей ведет к образованию витамина D3, а отсюда к гипервитаминозу.

Семейство CYP26 включает три гена (по одному в каждом подсемействе). Все они катализируют гидроксилирование ретиноевой кислоты (витамина A). CYP26A1 является гидроксилазой всех типов /праяс-ретиноевой кислоты. Фермент не катализирует превращение 9-цис- и 13-ц^с-ретиноевой кислоты. Наряду с CYP26A1 в метаболизме ретиноевой кислоты и ее производных принимает участие CYP26B1, однако биологическая роль этих ферментов пока не ясна.

Таким образом, полиморфизм ферментов, являющийся следствием полиаллелизма соответствующих генов приводит к так называемой лекарственной идиосинкразии (CYP, метаболизирующие лекарства) или к болезням (CYP, метаболизирующие эндогенные субстраты).

- Читать далее "Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: