Некоторые ксенобиотики не окисляются CYP450, но в анаэробных условиях образуют устойчивые лигандные комплексы с гемопротеином. Например, галотан после дегалогенирования превращается в соответствующий карбен, который взаимодействует с цитохромом CYP450.

Лигандные комплексы гемопротеина и метаболитов ксенобиотиков могут также образовываться в реакциях десульфирования, т. е. замены серы на кислород в тиокарбонильных (=C=S) и тиофосфонильных (=P=S) соединениях. По аналогии с карбеном (RC:) радикал RS: называют сульфеном.
Химические реакции с участием карбенов и сульфенов различны.

Среди особенностей лигандных комплексов следует выделить еще одну характеризующую их физические свойства. Она заключается в том, что все гидрофильные n-акцепторные лиганды (карбены, SnX2 и FeX2, СО) при взаимодействии с CYP450 образуют комплекс с максимумами поглощения при 455 и 427 нм. Все эти вещества получили название субстратов III типа. Предполагается, что пик поглощения при 427 нм отражает сочетание взаимодействий я-акцепторных и гидрофобных Образование S-комплексов CYP450 приводит к полной потере монооксигеназной активности. Объясняется это возникающими процессами аутоокисления гемопротеина, сопровождающееся усилением перекисного окисления липидов с последующим разрушением CYP450 и мембран эндоплазматического ретикулума.

Отметим существование еще одного способа инактивации CYP450 в гидроксилазных реакциях. На стадиях распада оксии пероксикомплексов гемопротеина образуются активные формы кислорода (О2; Н202), оказывающие повреждающее действие на CYP450.
Ксенобиотики могут служить прегаптенами и превращаться в гаптены (реакционноспособные метаболиты) в процессе биотрансформации.

Образование S-комплексов CYP450

В целом процесс индукции ферментов в рамках ADME/t напоминает обоюдоострый меч. С одной стороны, индукция приводит к усилению метаболизма ксенобиотика, направленного на увеличение его полярности и скорейшего выведения из организма. С другой, в этой же ситуации может увеличиться формирование и реакционноспособных метаболитов. Налицо определенный физиологический парадокс, когда один и тот же процесс может быть для организма выгодным и вредным.

Большое количество лекарственных средств и эндогенных субстратов могут избирательно увеличивать относительное содержание различных изоформ CYP450. Несмотря на то, что процесс индукции CYP450 известен уже более сорока лет, его механизм определен благодаря широкомасштабным исследованиям CYP1A1. Как следует из таблицы 10.12, в основе индукции всех изоформ CYP450 лежит принцип увеличения транскрипции генов.

Так для CYP1A1 индукторами являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они способны присоединяться к цитозольному специфического ПАУ-рецептору (Ah) с последующим перемещением его в ядро. Известно, что Ah-рецептор является белковым олигомером, состоящим из двух не идентичных субъединиц, составляющих основу спираль—петля—спираль и так называемых PAS-доменов. Дальнейший транскрипционный процесс включает следующие стадии: 1) лиганд-зависимая гетеродимеризация между Ah-рецептором и Ah-рецепторным ядерным переносчиком; 2) взаимодействие гетеродимера с ПАУ-чувствительным энхансером; 3) передача индуктивного сигнала от энхансера к соответствующему промотору CYP1A1; 4) перестройка хроматиновых структур.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"