Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450

Необычной изоформой CYP450 является CYP46A1, поскольку экспрессируется практически только в нейронах ЦНС. В этих клетках фермент превращает холестерин в 24Б-оксихолестерин, который легко проникает через гематоэнцефалический барьер и таким образом выходит в кровоток, и в печени превращается в желчные кислоты.

Описаны мутации трех из пяти генов CYP450, вовлеченных в синтез желчных кислот. Нарушение функции CYP7A1 приводит к гиперхолестеринемии и ассоциируется с устойчивостью к холестерин-снижающим средствам. Мутации в гене CYP7B1 вызывают тяжелую гиперхолестеринемию у мальчиков. Известно более 50 мутаций у больных с цереброксантоматозом, который клинически протекает с прогрессирующим атеросклерозом и тяжелым неврологическим синдромом. Дефицит CYP27A1 лечится холевой кислотой, которая восстанавливает пул желчных кислот и предотвращает синтез промежуточных продуктов обмена стеринов, обладающих токсическими свойствами.

По крайней мере шесть CYP450 участвуют в обмене стероидов. На ранних этапах эмбриогенеза во время дифференцировки генитального гребня фактор транскрипции (стероидфактор-1), член семейства ядерных рецепторов гормонов (раздел 10.2) является главным в активации генов CYP11, CYP17, CYP19 и CYP21, принимающих участие в синтезе стероидных гормонов. Все изоферменты CYP11 относятся к митохондриальным, в то время как CYP17 и CYP19 — микросомальные.

мутации гена

В этом каскаде двойную функцию выполняет CYP17A1, катализирующий 17а-окисление стероидных субстратов и расщепление их боковых цепей. Мутации этого фермента ведут к недостатку продукции глюкокортикоидов и половых стероидов. Мутации CYP11A1 являются причиной липоидной гиперплазии надпочечников. Аллелеспецифичная мутация CYP11B2 обусловливает как 1-й тип недостаточности кортикостеронметилоксидазы, так и 2-й тип, а рекомбинация между тесно сплетенными генами CYP11B1 и CYP11B2 хромосомы 8, которые кодируют функциональные химерные ферменты, обусловливает глюкокортикоидчувствительный альдостеронизм.

Путем ароматизации кольца А андрогенного субстрата с помощью CYP19A1 синтезируются эстрогены. Мутации гена этого фермента, приводящего к потере его функции, вызывают избыток андрогенов, что ведет к несоответствующей вирилизации у женщин и гипервирилизации у мужчин.

Необходимым шагом в биосинтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов является гидроксилирование стероидного предшественника у 21 углеродного атома и этот процесс катализируется CYP21A1. Его мутации являются причиной более 90 % случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников, являющейся частой генетической болезнью. Аналогичное заболевание может быть вызвано мутацией CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1 или CYP19A1.

- Читать далее "Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: