Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств

Под биологической активацией лекарственных средств подразумевают усиление их биологических свойств в процессе метаболической трансформации. Она может быть как положительной (увеличение соответствующей фармакологической активности), так и отрицательной (усиление цитотоксического действия). Последнее явление классифицируется как АДМЕ/7 и оно будет предметом обсуждения настоящей статьи.

Лекарственные вещества могут вызывать патологические изменения в структурах наследственного фонда клеток (гены, хромосомы), при этом наступают стойкие изменения в наследственной конституции (мутации). Мутации в репродуктивных клетках (сперматозоиды, яйцеклетки) проявляются наследственным дефектом. Он может проявиться в первом же поколении, а при его рецессивном наследовании — в последующих поколениях, если произойдет слияние двух клеток, обладающих одинаковым дефектом, возникшим под воздействием химического мутагена.

Если мутации происходят в соматических клетках, они могут развиваться патологически, становиться злокачественными. Цитотоксические противораковые средства также обладают канцерогенностью. Обычно они оказывают и тератогенное действие.

Мутагены можно условно разделить на две группы: прямого и непрямого действия. К первым относятся высокоактивные соединения, такие как лактоны, хлорэтиленамиды, эпоксиды и т. д. Эти соединения взаимодействуют с клеточными компонентами, вызывая трансформацию клетки не нуждаясь в предварительной активации в организме.
Образующиеся активные метаболиты инактивируются детоксицирующими системами клетки.

активация лекарств

В случае канцерогенных веществ их эффект зависит от реакционной способности конечного канцерогена и его стационарной концентрации в клетке. Весьма важен вопрос, по каким критериям считать метаболит конечным канцерогеном. Прямые опыты на животных не всегда возможны ввиду высокой реакционной способности и, следовательно, неустойчивости метаболитов. Поэтому часто судят по косвенным признакам. Наиболее часто используется биологический метод — наличие активного метаболита определяется по образованию мутантных колоний бактерий Salmonella typhimurium. Это так называемый метод Эймса. Кроме того, мутации могут быть определены в культуре клеток млекопитающих. Биохимические методы основываются на определении ковалентного связывания активного метаболита с макромолекулами (чаще всего с ДНК).

Термин химически-реакционноспособные метаболиты означает различные по происхождению вещества, которые имеют широкий интервал периода существования — от миллисекунд до нескольких часов.

К первой группе относятся улыпракороткоживущие метаболиты. Они никогда не покидают фермент, на котором происходило их формирование. В то же время такие метаболиты очень быстро преобразуются в активном центре фермента в стабильное производное, которое ковалентно связывается с макромолекулой, инактивируя ее. На этом, собственно, и построены биохимические методические приемы, позволяющие идентифицировать такие метаболиты. Введение в систему фермент—метаболит какого-либо нуклеофила или ловушек интермедиатов не приводят к желаемым результатам, поскольку метаболиты могут прореагировать только после того как покинут макромолекулу. Прекурсоры таких метаболитов очень часто называют «суицидными ингибиторами ферментов». Некоторые из них с успехом используются в химиотерапии.

- Читать далее "Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: