Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ

Ранее нами была дана характеристика основных путей метаболизма ксенобиотиков, построенная по химическому принципу (окисление, восстановление, гидролиз и синтез). Образующиеся при этом метаболиты, в большей степени, приобретают полярные свойства и удаляются из организма.

В этой статье мы рассмотрим метаболические пути, т. е. цепи или последовательности катализируемых CYP450 химических реакций, в результате которых осуществляется превращение определенных органических соединений, жизненно важных для организма.

Что касается CYP450, то его участие в анаболических процессах предполагает лишь незначительные изменения в структуре метаболитов, согласно каталитическим возможностям этого гемопротеина. Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях отдельные изоформы CYP450 могут участвовать одновременно в реакциях метаболизма ксенобиотиков и анаболизме эндогенных субстратов. В большинстве же случаев они выполняют свои функции раздельно.

Две причины побудили нас включить этот раздел в монографию. Во-первых, среди эндогенных субстратов CYP450 могут быть лекарственные средства. Во-вторых, многие синтетические лекарственные препараты могут взаимодействовать с эндогенными субстратами в организме, используя определенные изоформы CYP450.

эндогенные вещества

Цитохромы 1А1 и 1В1 относятся к гемопротеинам, выполняющим одновременно метаболическую и анаболическую функции. Они экспрессируются в различных органах и тканях и являются активными окислителями ПАУ (CYP1-A1), ариламинов и азотистых гетероциклов (CYP1B1). В настоящее время еще не известен эндогенный лиганд арилуглеводородного рецептора. Тем не менее установлено, что CYP1A1 и CYP1B1, участвующий в реакциях окисления простагландинов, эстрогенов, порфиринов (уропорфириногена) и мелатонина.

У мышей, лишенных Cyplal, Cypla2 и Cyplbl, описаны отклонения в метаболизме канцерогенов, однако такие животные жизнеспособны. Это предполагает, что кодируемые ферменты или избыточны, или не играют существенной роли в анаболизме эндогенных соединений. В то же время мутации гена CYP1B1 (Val432Leu, Arg369Trp, Asp374Asn, Lys384Glu, Gly61Glu) вызывают у человека первичную врожденную глаукому (буфтальм). На основании этого полагают, что развитие передней камеры глаза во время эмбриогенеза требует синтеза важных эндогенных соединений и для его прохождения необходим CYP1B1. Тот факт, что этот гемопротеин играет роль в биосинтезе ретиноевой кислоты, может быть объясняет причины возникновения глаукомы.

Самым большим среди всех семейств у млекопитающих CYP450 является CYP2. Цитохромы человека CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 и CYP2C19 вместе окисляют, в различных количествах, более половины всех, часто прописываемых лекарственных средств, а также арахидоновую кислоту и некоторые стероиды. В последнее время показано, что CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2E1, CYP2F1 и CYP2J2 могут участвовать в метаболизме некоторых препаратов. Предполагают, что на долю CYP2D6 приходится более 75 лекарств, окисляемых этим цитохромом. Функции других изоформ, включая CYP2A7, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1 и CYP2W1 в настоящее время неизвестны.

Хотя подсемейства CYP2G и CYP2T обнаружены у грызунов, похоже, что у человека они представлены только псевдогенами. Это предполагает, что какую бы функцию эти гены не несли около 80 млн. лет назад, они больше не нужны человеку.

- Читать далее "Семейства генов CYP450. Функции генов"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: