Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450

В некоторых случаях возможность биоактивации CYP450 субстратов, приводящая к образованию реакционноспособных метаболитов инициирует их присоединение к гемопротеину, а отсюда и их модификации. Это в свою очередь приводит к тому, что такие ферменты становятся аутоантигенами.

Модификация молекулы CYP450 ксенобиотиками осуществляется двумя различными механизмами:
1. Алкилированием простетического порфирина соответствующими субстратами.
2. Образованием лигандных комплексов CYP450 с реакционноспособными метаболитами.

Оба механизма являются частным случаем процессов гидроксилирования субстратов, приводящих к образованию реакционноспособных метаболитов.

ксенобиотики

Аналогичный процесс характерен и для олефинов, являющихся субстратами CYP450. Алкилирование порфирина CYP450 олефинами рассматривается как частный вариант асинхронного механизма гидроксилирования субстратов этими гемопротеинами. Их механизм может быть охарактеризован следующими положениями: во-первых, в результате окисления ферментом n-связи олефина образуется реакционноспособный метаболит. Во-вторых, этот метаболит взаимодействует с азотом порфирина (реакция алкилирования) и образует соответствующий аддукт. В-третьих, реакция алкилирования гема сопровождается инактивацией CYP450.

Механизм алкилирования гема ненасыщенными углеводородами и его связь с окислением (эпоксидированием) ксенобиотиков понятны далеко не полностью. Структуры аддуктов олефинного или ацетиленового гема формально отражают реакции взаимодействия эпокиси или других метаболитов с азотом гема. Метаболическое окисление этилена, например, приводит к образованию N-(2-оксиэтил)-протопорфирина IX, который может быть получен при нуклеофильной атаке этиленэпоксида азота гема.

Анализ возможных механизмов алкилирования гема, проведенный рядом авторов свидетельствует о том, что путь 1 не может быть реализован, и соответствующий аддукт не может быть получен. Об этом свидетельствует и косвенный факт, указывающий на то, что эпоксиды олефинов не инактивируют CYP450, а скорее даже защищают его от такого действия. Кроме того, кислород и азот гема в аддукте располагаются по одну сторону двойной связи, а не с противоположной, что противоречит правилу взаимодействия нуклеофила с эпоксидами. Однако, источником кислорода, включенного в N-алкильную группу, является 02, который превращается в активную форму ферментативным путем. По-видимому, алкилирование гема, катализируется CYP450 и осуществляется в результате внедрения активной формы кислорода в n-связь, а не происходит на стадии, последующей после образования эпоксида. Очевидно процесс алкилирования гема включает образование реакционноспособного метаболита, который в одном случае взаимодействует с азотом гема, а в другом — циклизуется до соответствующего эпоксида. Об этом свидетельствует и тот факт, что алкилирование гема транс-1-октеном, так же как и эпоксидирование олефинов, сопровождается сохранением их конфигурации.

Имеются предположения о том, что таким промежуточным соединением может быть ациклический радикал или соответствующий карбкатион.

- Читать далее "Алкилирование гема. Окисление гема CYP450"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: