Алкилирование гема. Окисление гема CYP450

Аналогично олефинам алкилирование гема в процессе собственного окисления осуществляют и 4-алкилдигидропиримидины. Это явление характерно не только для CYP450 микросом печени, но и для феррохелатазы митохондрий — фермента, внедряющего железо в протопорфирин IX. Отмечено также алкилирование гема в реакциях окисления гидразинов, катализируемых каталазой, гемоглобином и метгемоглобином. В данном случае вначале алкилируется атом железа, а затем азот порфиринового железа.

Наличие в молекуле гема четырех пиррольных колец поставило задачу перед исследователями установить, какой из их азотов наиболее реакционноспособный. Оказалось, что олефины и ацетилены исключительно алкилирут соответственно азоты пиррольных колец D и А. Дигидропиридины имеют более широкий диапазон и вступают в реакции с азотами колец А, С и D.

Представленные данные послужили основой для создания предполагаемой топологической модели активного центра цитохрома CYP450 инактивированного олефинами и ацетиленами. В нем основная часть углеводородной цепи связана с липофильным участком над кольцом С.

алкилирование

Каталитическое действие фермента осуществляется в открытой части, которая располагается над железом и азотами пиррольных колец А и D. В этом случае углерод, взаимодействующий с активным кислородом в момент катализа должен располагаться также над железом.

Производные метилендиоксифенила составляют группу веществ, образующих лигандные комплексы с CYP450. Как и в случае реакций алкилирования гемопротеина, образование лигандных комплексов также сопряжено с возникновением в каталитическом акте реакционноспособных метаболитов. На примере метилендиоксифенила (сафрол) было показано, что такими интермедиатами могут быть карбанионы и радикалы, образующиеся в результате гомолитических реакций или ионы бензодиоксолиума.

Наибольшую поддержку получили данные о том, что реакционноспособным метаболитом, дающим впоследствии лигандный комплекс с CYP450, является карбен. Он образуется в результате дегидратации оксисафрола. В настоящее время осуществлен синтез и дана характеристика такого лигандного комплекса. В целом комплекс довольно устойчив и достигается это за счет наличия связей: одной (Fe-карбен) и другой между Fe2+ и углеродом карбена. Если железо находится в окисленном состоянии (Fe3+), вторая связь не образуется и комплекс становится менее устойчивым. В этих условиях различные липофильные ксенобиотики (субстраты I типа) замещают карбен в лигандном комплексе CYP450.

- Читать далее "Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450"

Оглавление темы "Влияние CYP450 на обмен лекарств":
1. Генетическое разнообразие CYP450. Катализ эндогенных веществ
2. Семейства генов CYP450. Функции генов
3. Изоформы CYP450. Мутации гена CYP450
4. Ген CYP450 и обмен витамина D. Нарушения обмена холекальциферола
5. Биологическая активация лекарств. Мутагены лекарств
6. Короткоживущие и среднеживущие метаболиты. Ультрадолгоживущие препараты
7. Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств
8. Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450
9. Алкилирование гема. Окисление гема CYP450
10. Лигандные комплексы ксенобиотиков. Образование S-комплексов CYP450

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: