Трансформирующие инфекции - группа инфекций включает несколько вирусов, которые вовлечены в развитие у человека злокачественных опухолей: EBV, HPV, HBV и HTLV-1.

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) вызывает инфекционный мононуклеоз — доброкачественное, самоограничивающееся лимфопролиферативное заболевание, ассоциированное со многими новообразованиями, особенно лимфомами и назофарингеальной карциномой.

Инфекционный мононуклеоз характеризуется лихорадкой, генерализованной лимфаденопатией, спленомегалией, ангиной и появлением в крови атипичных активированных Т-лимфоцитов (мононуклеозных телец). У некоторых людей развиваются гепатит, менингоэнцефалит и пневмонит. Инфекционный мононуклеоз обычно возникает в позднем подростковом периоде или у молодых взрослых в популяции с высоким социально-экономическим уровнем в развитых странах. В остальных странах первичная EBV-инфекция наблюдается у детей, главным образом бессимптомная.

Патогенез. EBV передается при близком контакте, часто через слюну во время поцелуев. Гликопротеин оболочки EBV связывается с CD21 — рецептором системы комплемента типа 2 (CR2) для компонента C3d — и презентируется В-лимфоцитами. Вирусная инфекция начинается в назофарингеальной и орофарингеальной лимфоидных тканях, особенно в миндалинах. EBV проникает в подслизистую лимфоидную ткань или проходя через эпителиальный слой, или за счет трансцитоза.

Здесь инфицирование может принимать одну из двух форм. В небольшом количестве В-лимфоцитов развивается продуктивная инфекция с лизисом инфицированных клеток и выходом вирионов, которые инфицируют другие В-клетки. В большинстве В-лимфоцитов инфекция становится латентной. Замечено, что пациенты с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой, т.е. со сниженным количеством В-клеток, не становятся латентно инфицированными и не выделяют вирус, что доказывает значение В-клеток как главного резервуара латентной инфекции при мононуклеозе.

В течение латентного периода небольшое количество генов EBV продолжает экспрессироваться, что обеспечивает поддержание инфекции.

Генные продукты вируса включают белки EBNA-1, EBNA-2, LMP-1, LMP-2. EBNA-1 осуществляет связь с геномом организма-хозяина, опосредуя эписомальное постоянство и обслуживание вирусного генома. LMP-1 активирует В-клетки и их пролиферацию и предположительно действует, связываясь с фактором, ассоциированным с рецептором TNF, и активирует сигнальные пути, которые имитируют активацию В-клеток под действием CD40, вовлеченного в нормальный В-клеточный ответ.

EBNA-2 стимулирует многие гены клеток организма-хозяина, включая гены, регулирующие клеточный цикл. Активированные В-лимфоциты распространяются по кровотоку и секретируют различные специфические антитела, включая гетерофильные антитела к эритроцитам барана, используемые для диагностики инфекционного мононуклеоза. Гетерофильные антитела связываются с антигенами, отличающимися от тех, которые индуцируют их образование. Таким образом, у пациентов с мононуклеозом формируются антитела, агглютинирующие эритроциты барана (или лошади) в лабораторных условиях, но не реагирующие с EBV.

Симптомы инфекционного мононуклеоза возникают после формирования иммунного ответа организма. Клеточный иммунитет, опосредованный цитотоксическими Т-клетками CD8+ и NK-клетками, — наиболее важный компонент этого ответа. В крови обнаруживаются атипичные, характерные для этого заболевания лимфоциты — EBV-специфические цитотоксические Т-клетки CD8+ (в большом количестве), но также есть NK-клетки CD16+. Реактивная пролиферация Т-клеток сконцентрирована в лимфоидной ткани, что приводит к лимфаденопатии и спленомегалии.

В начале инфекции вырабатываются антитела IgM к антигенам вирусного капсида, позже формируются антитела IgG, сохраняющиеся в организме всю жизнь. У инфицированных пациентов без предсуществующей патологии иммунной системы реакции гуморального и клеточного иммунитета разрушают вирус и уничтожают инфицированные В-клетки. Однако на протяжении всей жизни человека EBV персистирует в малой популяции покоящихся клеток, экспрессирующих EBNA-1 и LMP-2. Клетки данного пула могут подвергаться случайной реактивации и экспрессировать EBNA-2 и LMP-1, стимулируя пролиферацию лимфоцитов.

У индивидов с приобретенным дефицитом клеточного иммунитета (СПИД, трансплантация органов) подобная пролиферация может прогрессировать до развития В-клеточной лимфомы. EBV также вносит определенный вклад в возникновение лимфомы Беркитта, для которой характерна хромосомная транслокация t(8;14), приводящая к активации онкогена с-MYC, что является критическим онкогенным событием.

Морфология. Наибольшим изменениям подвергаются система кроветворения и лимфатическая система, включая лимфатические узлы, селезенку, печень, а также ЦНС и иногда другие органы. В периферической крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз, более 60% лейкоцитов представлены лимфоцитами. Из них 5-80% — крупные атипичные лимфоциты (12-16 мкм в диаметре), характеризующиеся обильной цитоплазмой, содержащей множественные светлые вакуоли, овальное, закрученное или свернутое ядро и рассеянные в цитоплазме азурофильные гранулы. Эти атипичные лимфоциты, большинство из которых экспрессируют CD8, достаточно характерны, чтобы подтвердить диагноз.

Лимфатические узлы обычно изменены по всему телу, но преимущественно в заднешейной и паховой областях, подмышечной впадине, при этом они увеличены в размерах, но не спаяны между собой. При гистологическом исследовании наиболее поразительная особенность — расширение паракортикальных областей активированными Т-клетками (иммунобластами). Небольшая популяция EBV-инфицированных В-клеток экспрессирует EBNA-2, LMP-1 и другие гены, специфические для латентной инфекции, которые также могут быть найдены в паракортикальной зоне при использовании специфических антител. Иногда выявляют EBV-инфицированные клетки, схожие с клетками Рида-Штернберга (злокачественные клетки лимфомы Ходжкина).

Пролиферация Т-клеток иногда столь значительна, что бывает сложно отличить морфологически лимфоузел от злокачественной лимфомы. Схожие изменения часто наблюдаются в миндалинах и орофарингеальной лимфоидной ткани.

Селезенка увеличена в большинстве случаев и достигает 300-500 г. Обычно она мягкая и мясистая, с гиперемированной поверхностью на разрезе. Гистологические изменения аналогичны таковым в лимфоузлах — гиперплазия лимфоидных фолликулов и расширение синусоидов красной пульпы, в которых обнаруживается значительное количество активированных Т-лимфоцитов. Быстрое увеличение размеров селезенки и истончение ее капсулы может привести к разрыву селезенки.

В процесс в некоторой степени вовлекается и печень, хотя гепатомегалия обычно весьма умеренная. При гистологическом исследовании выявляются атипичные лимфоциты в портальных трактах и синусоидах, могут присутствовать рассеянные, изолированные атипичные лимфоциты и очаги некроза печеночной паренхимы. Такая гистологическая картина схожа с картиной других вирусных гепатитов.

Клинические признаки. Инфекционный мононуклеоз классически проявляется лихорадкой, ангиной, лимфаденитом и другими симптомами, упомянутыми ранее. Однако возможно атипичное течение с разнообразной клинической симптоматикой, имеющей сходство с клиникой лейкемии или лимфомы; лихорадки неизвестного генеза без значительной лимфаденопатии или других местных признаков; гепатита, напоминающего один из вирусных гепатитов; лихорадки и сыпи, напоминающей краснуху. Диагноз ставят при наличии следующих признаков (по увеличению специфичности):
(1) лимфоцитоза с характерными атипичными лимфоцитами в периферической крови;
(2) положительной реакции на гетерофильные антитела (моноспот-тест);
(3) специфических антител к EBV-антигену (вирусного капсидного антигена, ранних антигенов или EBNA).

У большинства пациентов инфекционный мононуклеоз разрешается в течение 4-6 нед, но иногда длится дольше. Обычно наблюдаются одно или несколько осложнений. Возможно, наиболее распространенным является дисфункция печени с желтухой, повышенным уровнем печеночных ферментов, нарушением аппетита и печеночной недостаточностью (редко). Другие осложнения связаны с патологией нервной системы, почек, костного мозга, легких, глаз, сердца и селезенки. Разрыв селезенки может произойти даже при незначительной травме, что приведет к кровотечению, возможно фатальному.

Более серьезный исход заболевания — В-клеточная лимфома — наблюдается у пациентов с иммунодефицитом, например при СПИДе или после иммуносупрессивной терапии (в частноти, у реципиентов после трансплантации костного мозга или органов). EBV также вызывает другую форму лимфомы — лимфому Беркитта, особенно в определенных географических областях.

Тяжелые последствия также наблюдаются у больных, страдающих лимфопролиферативным синдромом, сцепленным с Х-хромосомой, также известным как болезнь Дункана, — поражением, ассоциированным с дефектом гена SH2D1A, который первично экспрессируется на цитотоксических Т-клетках и NK-клетках. Белок SH2D1A (также называемый SAP) принимает участие в реализации пути, необходимого для эффективного клеточного ответа на EBV-инфицированные клетки. Пациенты зачастую здоровы, пока не развивается острая EBV-инфекция, обычно в пубертатном периоде. Нарушение контроля инфекции, вызванной EBV, ведет к хроническому инфекционному мононуклеозу, агаммаглобулинемии и В-клеточной лимфоме; каждое из заболеваний является фатальным для приблизительно 30% пациентов.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы поражения стафилококком"

1. Механизмы развития лихорадки Западного Нила (патогенез)
2. Механизмы развития вирусных геморрагических лихорадок
3. Механизмы поражения вирусом простого герпеса
4. Механизмы поражения вирусом ветряной оспы (varicella zoster)
5. Механизмы поражения цитомегаловирусом (CMV)
6. Механизмы поражения вирусом гепатита В (HBV)
7. Механизмы поражения вирусом Эпштейна-Барра (EBV)
8. Механизмы поражения стафилококком
9. Механизмы поражения стрептококком (стрептококковая инфекция)
10. Механизмы развития дифтерии (патогенез)