В организме может увеличиваться содержание как неконъюгированного, так и конъюгированного (в виде глюкуронидов) билирубина. Эти формы билирубина имеют существенные патофизиологические отличия.

Неконъюгированный билирубин нерастворим в воде при физиологических значениях pH и может находиться в крови только в виде прочного соединения с альбумином плазмы. Такая форма билирубина не выводится с мочой даже в тех случаях, когда концентрация его в крови очень высока. В норме лишь очень небольшое количество неконъюгированного билирубина присутствует в плазме в не связанном с альбумином виде.

Такой не связанный с альбумином билирубин может проникать в ткани, особенно в ткань головного мозга грудных детей, оказывая токсическое воздействие. Концентрация несвязанного билирубина может возрастать при тяжелых заболеваниях системы крови или в тех случаях, когда лекарственные средства, связывающие альбумин, вытесняют билирубин из соединения с белком. Например, гемолитическая болезнь новорожденных ведет к накоплению в ткани головного мозга неконъюгированного билирубина, способного серьезно повредить головной мозг.

Такое повреждение называют ядерной желтухой или билирубиновой энцефалопатией. Напротив, конъюгированный билирубин растворим в воде, нетоксичен и в очень малой степени связывается с альбумином. Из-за хорошей растворимости и плохого связывания с альбумином избыток конъюгированного билирубина может быть выведен с мочой. При длительно повышенной концентрации конъюгированного билирубина часть его (называемая дельта-фракцией билирубина) может ковалентно связываться с альбумином.

Концентрация билирубина в плазме крови взрослого человека варьирует от 0,3 до 1,2 мг/дл, а скорость образования билирубина равна скорости его захвата печенью, конъюгации и выведения с желчью. Желтуха начинает проявляться клинически, когда концентрация билирубина в плазме крови больше 2,0-2,5 мг/дл. К серьезным последствиям приводит повышение до 30-40 мг/дл. Желтуха развивается, когда баланс между образованием и выведением билирубина нарушается за счет одного или нескольких процессов:
(1) увеличения образования внепеченочного билирубина;
(2) снижения захвата билирубина печенью;
(3) нарушения конъюгации билирубина;
(4) снижения экскреции билирубина гепатоцитами;
(5) нарушения оттока желчи.

Первые три из перечисленных процессов приводят к развитию неконъюгационной гипербилирубинемии, а два остальных — преимущественно к конъюгационной. Несмотря на то что гипербилирубинемия может одновременно развиваться по нескольким механизмам, обычно один из них доминирует. Таким образом, знание того, какая фракция билирубина преобладает, помогает определить причину гипербилирубинемии.

Результатом специфического нарушения метаболизма билирубина гепатоцитами являются два состояния: физиологическая желтуха новорожденных и наследственная гипербилирубинемия.

а) Физиологическая желтуха новорожденных. Из-за того что механизмы связывания и выведения билирубина созревают через 2 нед после рождения, почти у каждого новорожденного развивается транзиторная умеренная неконъюгационная гипербилирубинемия, называемая физиологической желтухой новорожденных или неонатальной желтухой. Она может усилиться при грудном вскармливании из-за содержащихся в грудном молоке билирубин-деконъюгирующих ферментов. Однако длительно существующая желтуха новорожденных является патологией (см. далее).

б) Наследственная гипербилирубинемия. Ее могут вызывать многочисленные мутации.

- При синдроме Криглера-Найяра I типа отсутствует печеночный фермент UGT1A1, поэтому в бесцветной желчи содержатся лишь следы неконъюгированного билирубина. При световой и электронной микроскопии печень выглядит морфологически нормальной, однако концентрация неконъюгированного билирубина в плазме может быть очень высокой, что приводит к развитию выраженной желтухи. Без трансплантации печени все заболевшие умирают от ядерной желтухи в течение 18 мес после рождения.

- Синдром Криглера-Найяра II типа — это менее тяжелое и нефатальное заболевание, при котором активность фермента UGT1A1 значительно снижена, что приводит к образованию лишь моноглюкуронидов билирубина. Единственным клиническим проявлением синдрома Криглера-Найяра II типа будет интенсивный желтый цвет кожи. Лечение фенобарбиталом, вызывающим гипертрофию эндоплазматической сети гепатоцитов, может стимулировать процесс глюкуро-низации билирубина.

- Синдром Жильбера — это относительно частое наследственное заболевание, проявляющееся умеренной преходящей гипербилирубинемией при отсутствии гемолиза и заболеваний печени. Синдром наблюдается у 3-10% населения США. При этом синдроме активность фермента UGT1A1 составляет 30% нормы, что выше активности фермента при синдроме Криглера-Найяра. В большинстве наблюдений синдром Жильбера ассоциируется с гомозиготной мутацией по типу вставки двух дополнительных оснований в 5'-промоторном участке гена UGT1, снижающей транскрипцию. Умеренная гипербилирубинемия может оставаться нераспознанной в течение многих лет и не приводить к функциональным нарушениям.

Обычно манифестация синдрома в подростковом возрасте и у взрослых связана со стрессом, вызванным, например, интеркуррентным заболеванием, интенсивной физической нагрузкой или голоданием. Синдром Жильбера не имеет клинического значения, за исключением тревоги и беспокойства, которые вполне обоснованно испытывают лица, им страдающие. Однако следует отметить, что при синдроме Жильбера могут усиливаться побочные эффекты лекарственных средств, в метаболизме которых участвует фермент UGT1A1.

- Синдром Дабина-Джонсона — аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся хронической конъюгационной гипербилирубинемией, не имеющей клинического значения. Причина этого синдрома — дефект выведения гепатоцитами глюкуронидов билирубина через мембрану канальца. Молекулярную основу синдрома составляет отсутствие канальцевого белка множественной лекарственной устойчивости 2-го типа, ответственного за транспорт глюкуронидов билирубина и связанных с ним органических анионов в желчь. Печень при синдроме Дабина-Джонсона имеет темный цвет из-за содержащихся в цитоплазме гепатоцитов крупных пигментных гранул.

При электронной микроскопии установлено, что пигмент находится в лизосомах и, вероятно, состоит из полимерных соединений метаболитов адреналина. В остальном печень абсолютно нормальна. Хроническая или рецидивирующая желтуха меняющейся интенсивности — единственный симптом заболевания.

- Синдром Ротора — редкая форма бессимптомной конъюгационной гипербилирубинемии, обусловленная множественными дефектами систем захвата и выведения билирубиновых пигментов гепатоцитами. Молекулярная основа синдрома неизвестна, морфологические изменения в печени отсутствуют. Как и в случае синдрома Дабина-Джонсона, единственным симптомом является желтуха.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) холестаза"

1. Механизм развития (патогенез) желтухи
2. Механизм развития (патогенез) холестаза
3. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита А
4. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита В
5. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита С
6. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита D
7. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита Е
8. Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита G
9. Клинико-патологические синдромы вирусных гепатитов
10. Морфология острого вирусного гепатита