Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита С

Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита С

Вирус гепатита С (HCV) является основной причиной заболевания печени во всем мире: им инфицированы 170 млн человек. Около 4,1 млн американцев (1,6% всего населения США) имеют хроническую HCV-инфекцию. Вирус гепатита С (HCV) — самая частая хроническая, передающаяся парентеральным путем инфекция, которую выявляют у 50% американцев с хроническими заболеваниями печени.

Стоит отметить, что с середины 1980-х гг. инфицирование HCV достигло своего пика и составило более 230 тыс. новых случаев. В настоящее время отмечается снижение инфицирования до 19 тыс. новых случаев в год. Такое снижение прежде всего является результатом значительного уменьшения случаев заражения при переливании крови благодаря широкому распространению скрининга донорской крови на HCV.

Тем не менее количество пациентов с хронической HCV-инфекцией продолжает увеличиваться вследствие пожизненной персистенции вируса. В отличие от HBV-инфекции заболевание прогрессирует в хроническое у большинства HCV-инфицированных лиц, а цирроз печени развивается у 20-30% пациентов с хронической HCV-инфекцией. HCV — основная причина хронических заболеваний печени в США и наиболее частое показание к трансплантации печени.

Согласно данным USA Centers for Disease Control за 2008 г., наиболее частыми установленными факторами риска инфицирования HCV являются:
- внутривенное введение наркотиков (54%);
- многочисленные половые партнеры (36%);
- хирургические вмешательства в течение последних 6 мес (16%);
- повреждения острыми предметами (иглами и т.д.) (10%);
- неоднократные контакты с HCV-инфицированными лицами (10%);
- трудовая деятельность в сфере медицины и стоматологии (1,5%).

В 32% случаев факторы риска инфицирования не были установлены.

В настоящее время в США число случаев передачи HCV при переливании крови приближается к нулю, но риск инфицирования HCV при уколе иглой в 6 раз выше, чем для ВИЧ (1,8% vs 0,3%). У детей основным путем инфицирования является перинатальный, однако частота его ниже, чем при HBV (6% vs 20%). Следует отметить, что у одного пациента может быть несколько факторов риска, тогда суммарный риск инфицирования для него будет превышать 100%.

Вирус гепатита С (HCV), открытый в 1989 г., является членом семейства Flaviviridae. Это небольшой, состоящий из одноцепочечной РНК оболочечный вирус с геномом размером 9,6 кб, который кодирует один полипротеин с одной открытой рамкой считывания, впоследствии превращающийся в функциональные белки. Далее кратко опишем структуру генома HCV, т.к. ее знание является основой понимания патогенеза гепатита С.

5'-концевой участок генома кодирует высококонсервативный нуклеокапсидный коровый белок, за которым следуют белки оболочки E1 и Е2. В последовательности Е2 есть 2 гипервариабельных региона — HVR1 и HVR2. Следующий за ними белок р7, вероятно, функционирует как ионный канал. По направлению к З'-концевому участку расположены 6 менее консервативных неструктурных белков: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.

Схематичное изображение генома вируса гепатита С.
HCV является вирусом с положительной цепочкой РНК, содержащей два нетранслируемых участка на 5'- и 3'-концах.
Вирус кодирует один полипептид, который дает начало множеству вирусных белков.
IRES — Internal Ribosome Entry Site; РНК — рибонуклеиновая кислота.

NS5B является вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой. 3'-концевая последовательность обеих (положительной и отрицательной) цепочек РНК функционирует в цис-положении, что необходимо для репликации вируса. Вторичная структура и протеинсвязывающие свойства этих высококонсервативных нетранслируемых участков способствуют синтезу РНК HCV и обеспечивают стабильность генома путем связывания различных белков организма-хозяина и вируса.

Вследствие низкой точности транскрипции NS5B HCV является внутренне нестабильным, что приводит к появлению множества его генотипов и подтипов. Действительно, в организме инфицированного HCV человека циркулирует популяция дивергентных, но близкородственных вариантов вируса (квазитипы).

Со временем у одного пациента можно определить множество квазитипов, являющихся производными оригинального штамма HCV, который инфицировал человека изначально. Белок оболочки Е2 представляет собой мишень для большинства анти-HCV антител, но также является производным самого вариабельного участка вирусного генома, что приводит к образованию штаммов вируса, на которые не действуют нейтрализующие антитела. Такая нестабильность генома и антигенная вариабельность — серьезные препятствия для разработки вакцины против HCV.

Высокие титры анти-HCV IgG, определяемые после перенесения активной инфекции, не свидетельствуют о наличии эффективного иммунитета. Именно поэтому характерным признаком HCV-инфекции служат вторичные повреждения печени в результате реактивации предшествующей инфекции или появления нового эндогенного мутантного штамма.

Инкубационный период вирусного гепатита С варьирует от 2 до 26 нед, в среднем составляя 6-12 нед. Практически у 85% пациентов острая инфекция протекает бессимптомно и часто не диагностируется. РНК HCV определяется в крови на 1-3-й неделе заболевания, что совпадает с периодом повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови. При симптомной острой HCV-инфекции анти-HCV антитела определяются только у 50-70% пациентов, у остальных анти-HCV антитела появляются через 3-6 нед после инфицирования. Клиническое течение острого вирусного гепатита С более мягкое, чем гепатита В.

Изредка наблюдается тяжелое течение, неотличимое от такового при вирусных гепатитах А и В. Выраженный иммунный ответ с вовлечением Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ наблюдается при самокупировании HCV-инфекции, однако до сих пор неизвестно, почему только у небольшого количества лиц происходит полная элиминация HCV.

Персистирующая инфекция и хронический гепатит — типичные признаки хронической HCV-инфекции (острая инфекция обычно протекает бессимптомно). Персистенция вируса и хроническая форма заболевания отмечаются в 80-85% наблюдений. Цирроз печени может развиться через 5-20 лет после острой инфекции у 20-30% пациентов с персистирующей инфекцией.

Механизмы, лежащие в основе хронической HCV-инфекции, до конца не ясны, но очевидно, что вирус обладает множеством механизмов «ускользания» от антивирусного иммунитета организма-хозяина. HCV может активно подавлять IFN-опосредованный антивирусный клеточный ответ на различных этапах, включая сигнальный путь с участием TLR в ответ на распознавание вирусной РНК и ингибирование рецепторов IFN, опосредующих антивирусный клеточный ответ.

При хронической HCV-инфекции РНК HCV в течение длительного времени циркулирует в крови у многих пациентов (более 90% пациентов с хроническим заболеванием), несмотря на наличие у них нейтрализующих антител. В связи с этим для оценки репликации вируса и для подтверждения диагноза «HCV-инфекция» у лиц с хроническим гепатитом следует выполнить тест на РНК HCV.

Характерным клиническим признаком хронической HCV-инфекции является периодическое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, чередующееся с периодами снижения их концентрации до нормы. Молниеносная печеночная недостаточность развивается при HCV-инфекции достаточно редко.

Вирус гепатита С (схема). Структурные и неструктурные компоненты с некоторыми антигенами используют при диагностике с помощью антител. Маркеры гепатита С

Порядок появления серологических маркеров вирусного гепатита С (HCV):
(А) Острая инфекция с выздоровлением.
(Б) Прогрессирование в хроническое заболевание.
РНК — рибонуклеиновая кислота.

Видео этиология, патогенез, диагностика вирусного гепатита А, В, С, Д, Е

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) вирусного гепатита D"

Оглавление темы "Патогенез болезней печени":