Атаксия-окуломоторная апраксия-1 - клиника, диагностика

Атаксия-окуломоторная апраксия-1 - клиника, диагностика

Аутосомно-рецессивные атаксии с окуломоторной апраксией лишь сравнительно недавно привлекли широкое внимание нейрогенетиков в связи с описанием таких семей в различных популяциях мира и идентификацией молекулярных основ болезни (Nemeth А.Н. et al., Date Н. et al.). Во многих отношениях атаксия-окуломоторная апраксия напоминает по своим проявлениям атаксию-телеангиэктазию (без экстраневральных симптомов последней), будучи при этом совершенно самостоятельной с генетической и патофизиологической точек зрения.

Есть основания предполагать, что атаксия-окуломоторная апраксия может представлять собой вторую по частоте (после атаксии Фридрейха) форму аутосомно-рецессив-ных атаксий. В связи с этим при обследовании пациентов с аутосом-но-рецессивными или спорадическими атаксиями раннего возраста следует самое пристальное внимание уделять тщательному исследованию глазодвигательных функций, т.е. той части неврологического осмотра, которая применительно к наследственным атаксиям до последнего времени оставалась, по-видимому, недооцененной.
Известны два генетических варианта атаксии-окуломоторной апраксии — АОА1 и АОА2 (от англ. Ataxia with Oculomotor Apraxia).

Атаксия-окуломоторная апраксия-1 (AOA1, Ataxia with Oculomotor Apraxia-1, MIM 208920) - в 1988 г. J. Aicardi и соавт. у 19 больных из 10 семей описали новое аутосомно-рецессивное заболевание, которое, по их мнению, неврологически совершенно неотличимо от атаксии-телеангиэктазии. Позднее аналогичные наблюдения были сделаны и другими исследователями, причем наибольшее число случаев описано в Португалии (Barbot С. et al.). У всех больных ядром клинической картины является сочетание окуломоторной апраксии, мозжечковой атаксии и хореоатетоза. Течение болезни — медленно прогрессирующее.

Атаксия — первый симптом данного заболевания, дебютирует обычно в возрасте от 2 до б лет и проявляется нарушением походки в сочетании с мозжечковой дизартрией; лишь в сравнительно поздней стадии присоединяется дискоординация в конечностях, более выраженная в руках. Апраксия глазодвигательной мускулатуры присоединяется несколько позднее и имеет место у всех больных.

Она заключается в трудностях произвольного контроля взора и его фиксации на определенном объекте: так, пациенты не могут по команде осуществить плавные следящие или точные быстрые перемещающие движения глазных яблок, при попытке зрительной фиксации объекта отмечаются толчкообразные движения головы, «промахивание» головы с ее избыточным поворотом в сторону объекта, одновременно включается рефлекторный тонический поворот глазных яблок в противоположную сторону и далее — вновь медленный дрейф в сторону объекта. «Дсфиксация» объекта также затруднена и требует вспомогательных приемов (мигание и т.п.).

Как отмечалось в разделе, посвященном атаксии-телеангиэктазии, такой своеобразный тип нарушения глазодвигательных функций может быть следствием комбинированной дисфункции мозжечка и базальных ганглиев (Harding А.Е.). Альтернативное объяснение дал А.Н.Koeppen, предположивший, что у этих больных имеется надъядерная псевдоофтальмоплегия вследствие поражения n. pontis centralis caudalis парамедианных отделов ретикулярной формации моста.

Более чем у половины больных АОА1 имеются хореоатетоз либо дистония конечностей (редко выраженные в тяжелой степени), маскообразное лицо. Весьма частыми являются симптомы полиневропатии: прогрессирующая симметричная слабость и амиотрофии в дистальных отделах конечностей, угнетение вибрационного и суставно-мышечного чувства. У 14% больных отмечается атрофия зрительных нервов.

Пациент с атаксией-окуломоторной апраксией-1

Параллельно описаниям синдрома атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) японскими исследователями были опубликованы результаты наблюдений похожей аутосомно-рецессивной атаксии, получившей название «ранняя атаксия с окуломоторной апраксией и гипоальбуминемией» (Date Н. et al., Shimazaki Н. et al.). Как было показано позднее, это заболевание является аллельным с синдромом АОА1. Важным дополнением к клинике данной формы атаксии у японских пациентов явились умственная отсталость и «гримасничание» лицевой мускулатуры; помимо этого, в японских случаях болезни был выявлен ряд ценных диагностических маркеров АОА1 — таких как гипоальбуминемия и гиперхолестеринемия. Морфологическая картина АОА1 не описана.

В диагностике синдрома атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) важное место принадлежит биохимическому исследованию — выявлению сниженного уровня альбуминов в крови (в начальной стадии болезни может сохраняться нормоальбуминемия), а также нормального содержания а-фетопротеина и иммуноглобулинов основных классов. По данным электронейрофизиологического тестирования у больных имеются признаки симметричной аксональной моторно-сенсорной полиневропатии. При биопсии n. suralis обнаруживается умеренно выраженная утрата крупных миелинизированных аксонов. КТ/МРТ выявляет атрофические изменения мозжечка и ствола головного мозга.

Ген заболевания (APRX) локализован в хромосомной области 9р13.3 и был одновременно идентифицирован двумя независимыми группами исследователей (Date Н. et al., Moreira М.С.). Продукт данного гена — апратаксин — является широко экспрессируюшимся ядерным белком, который принадлежит к семейству белков с нуклеотидсвязывающей и диаденозин-полифосфат-гидролазной активностью. Предполагаемая роль апратаксина в клетке может быть связана с модулированием клеточного ответа на генотоксический стресс, его взаимодействием с некоторыми репаративными белками (р53, PARP-1) и, таким образом, с участием в процессах репарации ДНК.

Однако недостаточность имеющихся сведений о молекулярных механизмах атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) и наличии у больных каких-либо системных геномных повреждений не позволяет пока с уверенностью отнести данный синдром (подобно атаксии-телеангиэктазии) к заболеваниям с нарушенной репарацией ДНК.

К настоящему времени показано, что делении и вставки в гене APRX обычно сопровождаются развитием тяжелого фенотипа атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) с началом в раннем детстве, тогда как миссенс-мутации приводят к более «мягким» вариантам заболевания, манифестирующим в более позднем возрасте; известен уникальный случай дебюта симптомов АОА1 в возрасте 25 лет у больного-компаунда с двумя различными миссенс-мутациями в гене APRX (Pulst S.-M.).

Следует подчеркнуть, что форма атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) изучена пока лишь на примере небольшого числа популяций (Япония, Португалия), но даже эти ограниченные генетико-эпидемиологические исследования показывают потенциально существенный вклад АОА1 в общую структуру аутосомно-рецессивных атаксий. Так, в Португалии (9,8 млн жителей) в рамках национального регистра наследственных атаксий и параплегии с 1993 по 2001 г. было выявлено 107 больных аутосомно-рецессивными атаксиями, из них в 38% случаев была установлена атаксия Фридрейха, тогда как второй по частоте формой (21%) оказалась атаксия-окуломоторная апраксия-1 (Barbot С. et al.).

В японской популяции, в которой атаксия Фридрейха вообще не встречается, форма атаксии-окуломоторной апраксии-1 (АОА1) является, по-видимому, превалирующей среди всех аутосомно-рецессивных атаксий (Date Н. et al., Shimazaki Н. et al.). Распространенность AOAl в других популяциях и этнических группах мира еще только предстоит изучить в ближайшие годы.

- Читать "Атаксия-окуломоторная апраксия-2 (AOA2) - клиника, диагностика"

Оглавление темы "Наследственные аутосомно-рецессивные атаксии":