1. Механизм нейросекреции
2. Синаптическое облегчение и синаптическая депрессия
3. Коротко
4. Список использованной литературы

а) Механизм нейросекреции. Высвобождение (экзоцитоз) медиаторов имеет «квантовый» характер; каждый «квант» представляет собой содержимое одного пресинаптического пузырька (везикулы). Процесс экзоцитоза инициируется в результате повышения внутриклеточной концентрации Ca²⁺.

1. Кванты медиатора. Процессы подготовки и высвобождения медиатора из везикулы (рис. ниже) свойственны для всех известных химических синапсов. Везикулы могут содержать различные медиаторы (рис. ниже), причем конкретному синапсу чаще соответствует определенный медиатор. Однако кроме классического медиатора, например ГАМК, в везикулах может находиться пептид, модулирующий эффект медиатора. В результате опустошения пузырька возникает квантовый ток и квантовый потенциал (рис. ниже).

2. Входящий Ca²⁺-ток и высвобождение медиатора. Потенциал действия пресинаптического нервного окончания обеспечивает, после небольшой синаптической задержки, практически синхронный выброс квантов медиатора; в результате в постсинаптической мембране возникает сдвиг потенциала — ВПСП. Временные соотношения показаны на рис. 1 для пирамидной клетки мозга, в которой можно регистрировать пресинаптические и постсинаптические токи и сдвиги потенциала.

На рисунке наряду с пресинаптическим потенциалом действия и постсинаптическим глутаматергическим ВПСТ наблюдается входящий пресинаптический Са²⁺-ток, который удается выявить в условиях фармакологической блокады Na⁺- и К⁺-токов. Этот входящий Са²⁺-ток играет ключевую роль в высвобождении медиатора.

3. Слияние везикул. Известно, что при значительном снижении внеклеточной концентрации Са²⁺ химическая синаптическая передача прекращается; в случае нервно-мышечного синапса зависимость передачи от концентрации Ca²⁺ характеризуется показателем степени, равным 4. Такая зависимость означает, что кинетика реакции высвобождения кванта медиатора соответствует связыванию четырех ионов Са²⁺, причем на внутренней стороне пресинаптической мембраны присутствует некий активатор.

Вместе с тем активатор зависит от потенциала, т. е. для синхронного высвобождения квантов медиатора требуется не только достаточно высокий уровень внутриклеточного Са²⁺, но и деполяризация пресинаптической мембраны.

P.S. Ботулизм:

- Симптомы. Ботулизм — заболевание, вызванное пищевым отравлением токсином анаэробной спорообразующей бактерии Clostridium botulinum. Через 24 ч после употребления зараженного продукта нарушается зрение, появляются головокружение и мышечная слабость. В тяжелых случаях при сохранном сенсорном восприятии прекращаются мышечные рефлексы. Мышечная слабость приводит к апноэ.

- Патобиохимия. Ботулинические токсины — относительно большие белковые молекулы, включающие в себя тяжелые и легкие цепи. Легкие цепи специфически расщепляют в определенных участках компоненты механизма экзоцитоза, такие как SNAP-25 и синаптобревин. Биологическая активность токсинов очень высока; при оральном употреблении достаточно нескольких нанограммов для развития симптомов тяжелого отравления. Инъекции малых доз токсинов вызывают местные эффекты.

Препараты ботулинических токсинов применяют в клинической практике, например в случае кривошеи (для устранения мышечного спазма), при патологической потливости или аномально обильном слюноотделении, а также с целью устранения непереносимой боли (экспериментальные данные). Ботулинотерапия получила популярность в косметологии для коррекции морщин на лице (как результат расслабления мимических мышц).

Известен жизненный цикл везикул (рис. 2). Некоторые везикулы, заполненные медиатором, могут размещаться непосредственно в активных зонах поблизости от внутренней стороны пресинаптической мембраны — так называемый докинг или молекулярная стыковка (рис. выше). С участием цитоплазматических и мембранных белков формируется SNARE-комплекс; его компонентами являются белок везикулярной мембраны синаптобревин и два белка пресинаптической мембраны — синтаксин и SNAP-25 (рис. 2).

С ионами Са²⁺ может связываться везикулярный белок синаптотагмин (но не компонент SNARE-комплекса); затем, по-видимому, путем взаимодействия со SNARE-комплексом или липидами пресинаптической мембраны этот белок инициирует экзоцитоз — слияние везикулы с мембраной.

Клетку можно рассматривать как электрическую цепь, каждый элемент которой состоит из конденсатора и резистора, а общая емкость пропорциональна площади мембраны. Слияние плазматической мембраны с везикулами увеличивает ее площадь и одновременно возрастает мембранная емкость, которую можно измерить (рис. 2). Показано, что при слиянии с везикулами емкость клеток мозгового вещества надпочечников мгновенно возрастала в соответствии с рассчитанной суммарной площадью мембран везикул. Параллельно было зарегистрировано высвобождение медиатора.

Пустые везикулы подвергаются эндоцитозу при участии цитоплазматических белков (таких как динамин и клатрин), затем вновь заполняются медиатором.

P.S. Столбняк (Tetanus):

- Патогенез. Заболевание вызывают анаэробные спорообразующие бактерии Clostridium tetani. В инфицированной ране они вырабатывают тетанотоксин, который путем ретроградного аксонного транспорта поступает в мотонейроны. Попадая в результате трансцитоза в тормозные интернейроны, токсин разрушает пресинаптический белок синаптобревин (рис. 2). Таким образом прекращается высвобождение тормозного медиатора глицина.

- Симптомы. Наблюдаются нарастающая малоподвижность мышц и судороги вплоть до опистотонуса (разгибательной судороги) при сохранном сознании. Симптомы в определенной степени сходны с признаками отравления стрихнином, блокатором рецепторов глицина.

- Лечение. С помощью хирургического вмешательства и приема антибиотиков (пенициллина и тетрациклина) следует исключить возможность размножения столбнячной бактерии в организме. Кроме того, применяются анатоксин (противостолбнячный человеческий иммуноглобулин) и токсоид (инактивированный токсин). В тяжелых случаях назначают седативные средства и миорелаксанты; при необходимости — искусственную вентиляцию легких. Для профилактических целей разработаны противостолбнячные вакцины.

P.S. Квантовые токи. Считается, что в нервно-мышечном синапсе при слиянии мембраны везикул с пресинаптической мембраной содержимое везикулы быстро и полностью выходит наружу. При этом длительность квантовых постсинаптических токов соответствует среднему времени разряда ионных каналов (рис. ниже). Для глутаматергических квантовых токов характерна гораздо более значительная продолжительность, чем время разряда ионных каналов, что соответствует длительному поддержанию высокой концентрации медиатора.

Согласно более новым данным, в определенных синапсах содержимое везикул высвобождается не полностью вследствие того, что трансмембранная пора попеременно открывается и закрывается в течение нескольких миллисекунд, аналогично поведению постсинаптического ионного канала. Таким образом, везикула может обеспечивать высокую концентрацию медиатора в течение нескольких миллисекунд, благодаря чему спад ВПСТ замедляется.

б) Синаптическое облегчение и синаптическая депрессия. Если пресинаптическое нервное окончание подвергается деполяризации с небольшими интервалами, то может происходить облегчение или депрессия. Это объясняется увеличением или уменьшением секреции медиатора соответственно.

1. Синаптическое облегчение. После описания квантового высвобождения медиатора следует перейти к синаптическому механизму не менее существенному, чем суммация и торможение, — синаптическому облегчению и синаптической депрессии (рис. 3). Если деполяризация пресинаптического нервного окончания произойдет дважды в течение 5 мс, то второй постсинаптический ВПСТ окажется почти в два раза выше, чем первый (рис. 3). Облегчающий эффект предшествующего импульса (предимпульса) суммируется в ходе серии стимулов (рис. 3) и сохраняется после ее окончания.

Небольшая тестовая деполяризация без предимпульса высвобождает в среднем 0,23 кванта на импульс (рис. 3). Через 20 мс после серии импульсов средний уровень высвобождения составил уже 1,03 кванта на импульс (рис. 3); это соответствует посттетанической потенциации высвобождения медиатора примерно в 4,5 раза. При увеличении импульсного интервала потенциация ослабевает, однако по прошествии 50 мс она уменьшалась не более чем в два раза.

Поскольку облегчение представляет собой усиление секреции квантов медиатора, оно имеет пресинаптическое происхождение. Согласно общему мнению исследователей, механизм этого явления основан на «остаточном кальции». Во время деполяризации в нервное окончание входят ионы Са²⁺ и их внутриклеточная концентрация ([Са²⁺]_i) повышается (рис. 2), затем в результате процессов транспорта и метаболизма возвращается к уровню покоя.

Однако, если еще до возвращения [Са²⁺]_i к этому уровню произойдет вторая деполяризация, прирост [Са²⁺]_i начнется на фоне уже повышенной [Са²⁺]_i и результат будет выше, чем после первой деполяризации. Поскольку зависимость числа высвобождаемых квантов медиатора от [Са²⁺]_i характеризуется показателем степени, равным 4, даже небольшое повышение [Са²⁺]_i сопровождается заметным облегчением.

2. Облегчение — возможный механизм развития кратковременной памяти. В разных синапсах степень облегчения различна. В синапсах ЦНС часто встречается сильное облегчение. Одиночный пресинаптический потенциал действия едва ли вызовет в них секрецию многих квантов медиатора, тогда как даже короткие серии последовательных импульсов будут гораздо эффективнее. При облегчении нервное окончание проявляет своего рода память: предшествующее событие сохраняет свое влияние (последействие) в течение нескольких сотен миллисекунд.

В некоторых синапсах облегчение продолжается несколько минут. Вероятно, синаптическое облегчение может быть первым этапом кратковременной памяти, на основе которого затем развиваются процессы долговременной памяти.

3. Синаптическая депрессия. Продолжительные высокочастотные серии возбуждающих импульсов могут инициировать в нервных окончаниях процесс, противоположный облегчению, — депрессию. При этом уменьшается число квантов медиатора в расчете на один пресинаптический потенциал действия. Детальный механизм неясен: одно из предположений — истощение запаса везикул, заполненных медиатором. В случае высокой частоты импульсов возможен прерывистый блок проведения возбуждения в разветвлениях аксона.

Во многих синапсах выделенный медиатор ретроградно блокирует нервное окончание, что при высокой частоте ведет к депрессии высвобождения. Депрессия, вызванная повторяющейся активацией синаптического пути, может выполнять защитные функции, а также, в качестве «привыкания» (термин, заимствованный из поведенческой психологии), может, вероятно, составлять основу процессов научения и памяти.

в) Коротко:

1. Квантовое высвобождение медиатора. В нервном окончании медиатор накапливается в синаптических пузырьках (везикулах). В результате повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ содержимое везикул высвобождается путем экзоцитоза в виде квантов, и в постсинаптической мембране генерируются «квантовые потенциалы».

Медиатор выделяется из везикул примерно через 1 мс после деполяризации нервного окончания. Затем происходит эндоцитоз пустых везикул и их заполнение медиатором. Таким образом в нервном окончании совершается жизненный цикл везикул.

2. Облегчение и депрессия. Если деполяризующие импульсы следуют друг за другом с короткими интервалами, развивается облегчение. Первый деполяризующий импульс открывает Са²⁺-каналы, после чего в пресинаптическом окончании сохраняется «остаточно» повышенная концентрация Са²⁺.

При следующем деполяризующем импульсе внутриклеточная концентрация Са²⁺ достигает более высокого уровня, так что высвобождение медиатора увеличивается. Более продолжительные высокочастотные серии импульсов могут вызывать феномен, противоположный облегчению, а именно синаптическую депрессию.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Синаптические рецепторы - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 9.10.2024