1. Строение ионных каналов возбуждающих рецепторов
2. Функциональные свойства ионных каналов возбуждающих рецепторов
3. Структурные и функциональные свойства ионных каналов тормозных рецепторов
4. Резюме
5. Список использованной литературы

а) Строение ионных каналов возбуждающих рецепторов. Лигандактивируемые ионные каналы возбуждающих рецепторов (ионотропных рецепторов) состоят из четырех или пяти субъединиц.

Важнейшим способом активации каналов, наряду с изменением мембранного потенциала, является связывание внеклеточного медиатора (лиганда) с каналом. Ионные каналы, активируемые таким образом, представляют собой лигандактивируемые каналы, или ионотропные рецепторы. Наименование конкретного типа канала образуется от названия активирующих лигандов (агонистов); следовательно, канал, управляемый ацетилхолином (АцХ), известен как ионотропный ацетилхолиновый рецептор.

В отличие от потенциалуправляемых каналов лигандактивируемые каналы находятся в основном в постсинаптических структурах, поскольку медиаторы способны встретиться с ними только там.

Существует множество генов, кодирующих ионотропные рецепторы. На основании аминокислотных последовательностей и структуры белков ионотропные рецепторы можно разделить на классы, семейства и подсемейства. Дальнейшее подразделение в большей мере учитывает физиологические функции каналов, иными словами, тип ионов, проникающих через канал. Так, лигандактивируемые катионные каналы определяются как каналы возбуждающих рецепторов, а анионные каналы — как каналы тормозных рецепторов.

1. Ионные каналы возбуждающих рецепторов. Важнейшими возбуждающими медиаторами организма млекопитающих считаются глутамат и АцХ; отсюда особое внимание к таким возбуждающим рецепторам как ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR) и ионотропные АцХ-рецепторы (получившие также название никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, nAchR, благодаря их способности активироваться никотином). В соответствии с их селективными агонистами iGluR подразделяются на NMDА-рецепторы (N-метил-D-аспартатные), АМРА-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатные) и каинатные рецепторы.

Физиологическая роль nAchR особенно значима в периферической нервной системе и скелетной мускулатуре (в нервно-мышечных синапсах, или концевых пластинках), а iGluR — в центральной нервной системе (ЦНС).

2. Строение ионных каналов возбуждающих рецепторов. Что касается мембранной топологии, то каналообразующий белок рецепторов двух типов (iGluR и nAchR) состоит из четырех гидрофобных сегментов, которые, однако, образуют каналы, несколько различающиеся по структуре (рис. ниже). В случае iGluR три сегмента (М1, М3 и М4) — это трансмембранные домены, а сегмент М2 представляет собой Р-петлю на уровне мембраны и участвует в структуре поры аналогично Р-доменам калиевых и натриевых каналов. Длинный N-концевой домен белка iGluR находится во внеклеточном пространстве, а короткий С-конец — с цитоплазматической стороны мембраны.

В белке nAchR все четыре гидрофобных сегмента, напротив, являются трансмембранными доменами, так что N- и С-концевые домены расположены во внеклеточном пространстве.

Таким особенностям четвертичной структуры того и другого рецептора соответствует стехиометрия их структурных компонентов, а также строение участка связывания с лигандом. Глутаматные рецепторы (iGluR) — это тетрамеры (рис. выше), которые в зависимости от их типа состоят из четырех идентичных или четырех различных субъединиц. Так, iGluR NMDA-типа — гетеротетрамеры с субъединицами NR1 и NR2, iGluR АМРА-типа — гомо- или гетеротетрамеры с субъединицами GluR1-4, а каинатные рецепторы — гомо- или гетеротетрамеры с субъединицами GluR5-7 и KA1-2 (табл. 1).

Все субъединицы iGluR обладают участками связывания глутамата, которые образованы N-концевым доменом и соединительным элементом трансмембранных сегментов М3 и М4.

Напротив, nAch-рецепторы обычно состоят из пяти различных субъединиц (являются пентамерами) (рис. выше). При этом nAchR скелетной мышцы представляют собой гетеропентамеры, состоящие из двух α₁-субъединиц, а также одной β-, γ- (либо ε-) и δ-субъединицы; nAchR нервной системы — пентамеры из двух или трех а-субъединиц (α2-10) и трех или двух β-субъединиц (β2-4).

Согласно современным данным, nAchR каждого типа имеет два участка связывания с агонистами, которые чаще всего принадлежат а-субъединице. Пора канала nAchR образована М2-сегментами пяти субъединиц, а также смежными участками белка (рис. выше).

б) Функциональные свойства ионных каналов возбуждающих рецепторов. Ионотропные рецепторы активируются при связывании с внеклеточными лигандами/ медиаторами; возбуждающие глутаматные и ацетилхолиновые рецепторы представляют собой неселективные катионные каналы.

1. Воротные механизмы. Несмотря на отмеченные выше различия структуры рецепторных белков, молекулы iGluR- и nAchR-рецепторов близки по своим функциональным свойствам, механизмам переключения состояний и пропускания ионов. Так же как потенциалзависимые каналы при гиперполяризации мембраны, каналы рецепторов в отсутствие агониста находятся в закрытом состоянии (С-состоянии). При этом они могут активироваться в результате связывания с агонистом — глутаматом (для рецепторов NMDA-типа дополнительно требуется связывание с глицином) либо с ацетилхолином.

Взаимодействие агониста с рецептором обеспечивает, аналогично эффекту смещения спирали S4, поступление энергии к белку канала: при связывании с агонистом изменяется конформация участка связывания и его окружения; реорганизуется структура порообразующих сегментов белка; канал открывается (переходит в О-состояние). АМРА-рецепторы и nAchR-рецепторы скелетной мышцы, а также в некоторых нейронных nAchR-рецепторах открываются менее чем на одну миллисекунду, тогда как в других рецепторах, например в NMDA-рецепторе, открытое состояние длится 10 и более миллисекунд.

Открытый канал может снова закрыться, причем для этого существует два способа: деактивация, когда агонист диссоциирует от участка связывания, или же десенситизация посредством инактивации (перехода канала в I-состояние), когда сохраняется связь лиганда с рецептором. Деактивация заканчивается в течение миллисекунд, тогда как продолжительность инактивации может быть очень разной — от нескольких миллисекунд (в nAch-рецепторах скелетной мышцы или в АМРА-рецепторах) до нескольких сотен миллисекунд.

2. Проницаемость каналов. Выше уже отмечалось сходство iGlu- и nAch-рецепторов в отношении проницаемости их ионных каналов. В принципе оба канала пропускают мелкие одновалентные катионы, прежде всего Na⁺ и K⁺. В физиологических условиях входящий поток Na⁺ больше, чем одновременный выходящий поток K⁺, что обусловлено более значительной движущей силой (см. выше) и относительно более выраженной селективностью Na⁺-каналов. В результате активация рецепторов как iGlu-, так и nAch-типа приводит к деполяризации постсинаптической мембраны, т. е. к возбуждению постсинаптической клетки.

Некоторые nAch-рецепторы, а также iGlu-рецепторы NMDA-типа способны пропускать не только мелкие одновалентные ионы, но и двухвалентный Са²⁺, в то время как двухвалентный Mg²⁺ задерживается и остается «подвешенным» к селективному фильтру, тем самым блокируя пору канала (см. далее).

Наряду с iGluR и nAchR существуют и другие возбуждающие рецепторы, однако их функциональная роль менее значима. К ним относятся:
- ионотропные моноаминовые рецепторы (рецепторы серотонина, или 5-гидрокситриптамина -5-НТ3-рецепторы), которые по структуре близки к nAchR;
- ионотропные АТФ-рецепторы (Р2Х-рецепторы);
- рецепторы с протонными (Н⁺-) каналами (ASIC), сходные по структуре с двухсегментными белками-каналоформерами двух рассмотренных выше рецепторов.

в) Структурные и функциональные свойства ионных каналов тормозных рецепторов. Лигандактивируемые тормозные ионотропные рецепторы представляют собой анионные каналы-пентамеры; их активируют медиаторы ГАМК и глицин.

1. Строение. Важнейшие тормозные медиаторы ЦНС — это аминокислоты, а именно γ-аминомасляная кислота (ГАМК) и глицин. ГАМК_A-рецепторы обнаружены прежде всего в коре больших полушарий и мозжечке, а рецепторы глицина — преимущественно в стволе мозга и в спинном мозге. С точки зрения их генетического происхождения оба рецептора классифицируются как принадлежащие к суперсемейству nAch-рецепторов, для которых характерны четырехсегментная топология и пентамерная стехиометрия субъединиц.

При этом ГАМК_A-рецепторы состоят из двух α (α1-6)- и двух β (β1-3)-субъединиц, а также одной γ-, δ-, ε- или π-субъединицы; что касается рецепторов глицина, то это гетеропентамеры из трех α (α1-4)- и двух β (β1)-субъединиц (табл. 1).

2. Воротные механизмы. Для переключения (открывания/закрывания) ГАМК_A-рецепторов и рецепторов глицина характерны те же принципы, что и для воротных механизмов каналов nAchR и iGluR. Однако у тех и других каналов различная ионная проницаемость. ГАМК_A-рецепторы и рецепторы глицина проявляют высокую селективность в отношении отрицательно заряженных ионов Cl^-, следовательно, это медиаторуправляемые хлорные каналы.

Такая избирательность к анионам определяется, по-видимому, свойствами порообразующего М2-сегмента, который по сравнению с аналогичным элементом катионселективного рецепторного канала имеет меньшее число, а также иное размещение положительно заряженных аминокислотных остатков. Влияние ГАМК_A-рецепторов и рецепторов глицина на мембранный потенциал зависит от внутриклеточной концентрации Cl^-. Если равновесный потенциал для Cl^- более отрицателен, чем потенциал покоя, то открываются лигандуправляемые Cl^--каналы, что обеспечивает гиперполяризацию постсинаптической мембраны (гиперполяризующее торможение).

Если же равновесный потенциал для Cl^- соответствует потенциалу покоя, то при открывании каналов мембранный потенциал не изменяется, однако в результате снижения входного сопротивления возникает тормозный эффект (шунтирующее торможение). В итоге в некоторых ситуациях (например, в период раннего постнатального развития или при патологических состояниях) равновесный потенциал для Cl^- может принимать более положительные значения, чем потенциал покоя. В таких условиях активация ли-гандуправляемых Cl^--каналов приводит к деполяризации постсинаптической мембраны, а в особых случаях даже к возбуждению постсинаптической клетки (т. е. к генерации потенциалов действия).

3. Фармакология ГАМК_A-рецепторов и рецепторов глицина. ГАМК_A-рецепторы — это молекулярные мишени для веществ, применяемых в качестве лекарственных средств, а также широко распространенных как наркотики. К таким веществам относятся бензодиазепины (диазепам, клоназепам — известные анксиолитики) и барбитураты (фенобарбитал), используемые как снотворные и седативные средства.

г) Резюме:

1. Лигандактивируемые ионные каналы. Активация рецепторного ионного канала может осуществляться в результате изменения мембранного потенциала или связывания внеклеточного медиатора (лиганда). Ионные каналы, способные активироваться таким образом, называются лигандактивируемыми каналами или ионотропными рецепторами.

2. Ионные каналы возбуждающих рецепторов. Важнейшие возбуждающие рецепторы — это ионотропные рецепторы глутамата и ионотропные рецепторы ацетилхолина. Они состоят из четырех или пяти субъединиц.

При отсутствии агониста каналы находятся в закрытом состоянии; связывание с агонистом изменяет конформацию участка связывания и его окружения, что приводит к открыванию канала.

3. Ионные каналы тормозных рецепторов. Важнейшие тормозные медиаторы центральной нервной системы — это γ-аминомасляная кислота (ГАМК) и глицин; соответствующие рецепторные каналы — ГАМК_A-рецепторы и рецепторы глицина. Их молекулы образованы пятью субъединицами.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Мембранный потенциал покоя и потенциалы действия - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.9.2024