В состав базальной мембраны входят коллагенозные и неколлагенозные гликопротеины и протеогликаны. Содержание коллаген-специфических аминокислот (гидроксипролина и гидроксилизина) указывает на то, что на коллаген приходится от 40% до 65% белков базальной мембраны. Количественное содержание гидроксипролина в базальной мембране указывает на то, что коллаген составляет 40-65% от общего объема ее белка.

Все базальные мембраны, независимо от типа ткани, содержат коллаген IV в качестве основного коллагена, ламинин, нидоген и гепарансульфат протеогликана перликан. Кроме того, в базальных мембранах имеется множество других гликопротеинов, специфических для конкретных тканей, в том числе различные ламинины, фибулины и фибронектин.

Различия в макромолекулярном составе влияют на морфологическую и функциональную вариабельность базальных мембран.

Компоненты присутствующие во всех базальных мембранах:
- Коллаген IV
- Ламинины
- Нидогены
- Перлекан

а) Коллаген IV базальной мембраны. Коллаген IV представляет собой ге-теротример, состоящий из трех α-цепей. Каждая из них содержит три различных домена: (1) N-концевой богатый цистеином (7-S) домен, (2) центральный трехспиральный домен и (3) С-концевой глобулярный домен (NC-1). Состав тримера определяется доменами NC-1, посредством которых a-цепи сцеплены друг с другом ковалентными связями. Тройная спираль коллагена IV длинная и содержит несколько разрывов, что приводит к повышению гибкости в спирали коллагена IV, но также делает ее восприимчивой к действию протеаз.

Супраструктура коллагена IV была определена с помощью теневой электронной микроскопии, которая показала, что основные связи между молекулами коллагена IV осуществляются за счет аминовых и карбоксильных концевых доменов, а также посредством латерального соединения их тройных спиралей. Ковалентные связи между 7-S-регионами различных молекул являются основой для специфической сетчатой структуры, присущей базальным мембранам. Индивидуальные регионы 7-S перекрывают друг друга в параллельном и встречно-параллельном направлениях, создавая характерную форму «паука с четырьмя ножками».

Домены NC-1 на конце каждой ножки «паука» взаимодействуют с доменами NC-1 соседних агрегатов. Это соединение стабилизируется ковалентными связями. Подобные межконцевые взаимодействия приводят к образованию обширной двухмерной сетки, которая является структурной основой базальной мембраны.

Высокая гибкость сетчатой структуры базальной мембраны значительно увеличивает возможность взаимодействия с другими коллагенами или неколлагенозными молекулами. Например, сплетения коллагена IV с ламининами или перлеканом легко визуализируются. Подразумеваемая ячеистость такой структуры должна ограничиваться размером ячеек коллагеновой сети и связанными с ней структурными элементами. В подобной модели структура базальной мембраны обеспечивает значительную механическую устойчивость, сохраняя при этом физиологическую гибкость. Данное сочетание прочности и эластичности необходимо для такой динамичной поверхности, каковой являются эпидермально-дермальное соединение и окружающие его кровеносные сосуды.

Молекулы коллагена IV в различных базальных мембранах содержат генетически различные, но структурно гомологичные a-цепи. Цепи α1 и α2 встречаются повсеместно. Распределение цепей α3, α4, α5 и α6 зависит от типа ткани. Структурная организация цепей и избирательные взаимодействия между доменами NC-1 определяют сетчатое строение базальных мембран. Шесть цепей коллагена IV распределены по трем основным сетям: (1) α1-α2, (2) α3-α4-α5, и (3) α1-α2-α5-α6, состав которых определяется доменами NC-1.

Две сети, одна из которых содержит α1 и α2, а другая — α3, α4 и α5, находятся в базальных мембранах гломерул. Базальные мембраны гладких мышц, наряду с типовой сетью, содержащей α1 и α2, также имеют сеть, включающую в себя α1, α2, α5 и α6. В дермо-эпидермальном соединении доминирует сеть коллагена IV, содержащая цепь α1-α2, но вероятно присутствует также сеть α1-α2-α5-α6.

Мутации в генах, кодирующих цепи α1 и α2, вызывают нарушения в различных органах, начиная от патологии сосудов мелкого калибра, которая часто является причиной ишемических инсультов и внутримозговых кровоизлияний до поражения глаз и HANAC-синдрома (hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps) в составе наследственной ангиопатии с невропатией, аневризмами и мышечными спазмами. Интересно отметить, что, несмотря на повсеместное присутствие цепей α1 и α2 коллагена IV в базальных мембранах, во всех базальных мембранах отклонений не наблюдается, что указывает на вариабельность и тканевую специфичность ролей коллагена IV.

Структурные аномалии в генах, кодирующих цепи α3, α4, α5 и α6, вызывают различные формы синдрома Олпорта, генетического заболевания, для которого характерны нефрит и глухота. Цепь α3 (IV) является антигеном, который распознается циркулирующими аутоантителами при синдроме Гудпасчера.

б) Ламинины базальной мембраны. Ламинины являются очень большими по молекулярной массе гликопротеинами (600-950 кд), находящимися в составе светлой/темной пластинок (lamina lucida/lamina densa) всех базальных мембран. Три структурных элемента ламининов были обозначены как α, β и γ цепи — любой ламинин представляет собой трехмерный агрегат, состоящий из α-, β- и γ-цепей. Каждый тример имеет полужесткую протяженную структуру, которая при теневой микроскопии предстает в виде асимметричного креста. Размер длинного плеча креста — около 125 нм; длина коротких плеч вариабельная. В каждой молекуле ламинина выделяются глобулярные и палочковидные домены, которые выполняют различные функции.

К подобным функциям относятся агрегация с такими же доменами молекул ламинина и с другими компонентами темной пластинки, адгезия и экспансия клеток, рост нейритов или клеточная дифференцировка. С-концевой Ig-домен a-цепи у основания длинного плеча ламининового креста содержит участок связывания интегринов.

К настоящему времени идентифицированы 15 изоформ ламинина. Они представляют собой различные тримерные комбинации из пяти известных α-цепей, трех β-цепей и трех γ-цепей. Первоначально изоформы ламинина имели порядковую нумерацию (от ламинин-1 до ламинин-15), соответствующую последовательности их открытия; однако такая терминология на практике оказалась неудобной из-за необходимости помнить соответствие между номерами изоформ и их структурой. Новая упрощенная номенклатура основана на последовательном перечислении номеров α-, β- и γ-цепей, составляющих конкретную изоформу. Например, исходный «прототип» ламини-1, имеющий в составе цепи α1, β1 и γ1 (α1β1γ1) в новой номенклатуре обозначен как ламинин-111.

Основной ламинин базальной мембраны эпидермиса (ранее ламинин-5), содержащий цепи α3β3γ2, переименован в ламинин-332.

Ламинины, содержащие цепь α2, представлены преимущественно в базальных мембранах мышечных волокон, нервов, нервно-мышечного соединения и гломерул. Цепь α3 участвует в эпителиальной адгезии, а цепи α4 и α5 обнаруживаются в различных тканях, включая эндотелий, эпителий, нервно-мышечное соединение и гломерулы. Ламинин-511 присутствует в базальной мембране эпидермиса и волосяных фолликулов, где, как представляется, он участвует в эволюционной сигнализации. Цепи β2 в основном находятся в нервно-мышечном соединении, однако также они встречаются и в немышечных тканях, например, в почечных клубочках и базальной пластинке капилляров. Цепь β3 задействована в эпителиальной адгезии. Идентифицированы три варианта γ-цепи: γ1, γ2 и γ3.

Из них в коже встречается только цепь γ2 в составе ламинина-332. Цепь γ3 — компонент ламининов-423 и 523 — связывает нидогены 1 и 2 и локализована в зонах базальных мембран взрослой и эмбриональной ткани мозга, почек, кожи, мышц и яичек. По сравнению с yl, концентрации цепи γ3 гораздо ниже, что, возможно, свидетельствует о том, что ее функции являются высокоспецифичными. Функции ламининов на данный момент в полной мере не изучены, однако очевидно, что, взаимодействуя с интегринами и другими компонентами клеточной поверхности в различных органах, ламинины контролируют такие виды клеточной деятельности, как адгезия, миграция, пролиферация и полярность.

Некоторые врожденные заболевания человека вызваны мутациями в цепях ламинина. Поскольку некоторые цепи могут быть компонентами нескольких различных ламининов, их мутации могут влиять на функции многих ламининов в различных тканях. Например, мутации в цепи α2 вызывают врожденную мышечную дистрофию и значительное уменьшение в объеме базальной мембраны вокруг мышечных клеток. Отсутствие базальной мембраны приводит к прогрессирующей дегенерации мышцы вследствие клеточной гибели. Следовательно, можно предположить, что ламинины, и базальные мембраны в целом, необходимы для предупреждения апоптоза в окружаемых ими типах клеток. Мутации в цепях α3, β3 или γ2 обнаружены при пограничном буллезном эпидермолизе, а мутации в α4-цепи ассоциируются с кардиомиопатией. Синдром Пирсона, тяжелое врожденное заболевание, поражающее главным образом почки и глаза, вызывается мутацией в β2-цепи.

в) Нидогены базальной мембраны. Оба нидогена— 1 и 2, также известные какэнтактин 1 и 2,— являются характерными генными продуктами. Они представляют собой сравнительно небольшие молекулы, связывающие ламинины на определенных участках цепей у 1 и γ3,98,102 коллаген IV, перлекан и фибулины.

Нидогены действуют, вероятно, как соединяющие элементы между сетями коллагена IV и ламинина и интегрируют другие компоненты базальной мембраны в этот специалицированный внеклеточный матрикс.

Целенаправленное удаление нидогенов у мышей показало, что утрата какой-либо одной изоформы не влияла на образование базальной мембраны и развитие органов, однако одновременное отсутствие обоих нидогенов приводило к серьезным, несовместимым с жизнью дефектам легких и сердца. Примечательно, что, несмотря на присутствие нидогенов во всех базальных мембранах, лишь в некоторых из них встречаются аномалии, связанные с данными молекулами, что свидетельствует о различной роли нидогенов в разных типах базальных мембран.

г) Гепарансульфатные протеогликаны базальной мембраны. Протеогликаны представляют собой еще один класс интегральных компонентов, присутствующих в базальных мембранах всех разновидностей. В базальных мембранах эпителия и сосудов, как правило, встречаются три протеогликана: (1) перлекан, (2) агрин и (3) бамакан. Они состоят из стержневого белка различной длины и боковых цепей (гепарансульфат у перлекана и агрина и хондроитинсульфат у бамакана). Название перлекан связано с тем, что при теневой микроскопии данный протеогликан предстается похожим на нитку жемчуга (от англ. Pearl — жемчужина). Перлекан является комплексным мультидоменным протеогликаном чрезвычайно крупных размеров с наличием нескольких посттрансляционных модификаций. У мышей, лишенных перлекана, развивались патологические изменения во многих тканях, включая базальные мембраны, а также наблюдалась гибель эмбрионов.

Нарушения базальных мембран возникали на участках сильного механического напряжения, таких как миокард или кожа, что приводило к летальным аномалиям сердца и образованию пузырей. Аргин представляет собой основной гепарансульфатный протеогликан нервно-мышечного соединения базальных мембран почечных канальцев. Коллаген XVIII в различных органых считается гибридным коллагеном-протеогликаном. У мышей, нокаутных по коллагену XVIII, расширены базальные мембраны в различных органах в сочетании с мезангиальной экспансией и сниженной функцией почек. Протеогликаны способны к взаимодействию с некоторыми другими компонентами базальной мембраны, они играют определенную роль в поддержании ее целостной структуры, а также выполняют тканеспецифические функции. Высокая концентрация сульфата в протеогликанах обусловливает их сильный отрицательный заряд и гидрофильность, причем плотность заряда отвечает за обеспечение селективной проницаемости базальных мембран гломерул.

Синдеканы — это трансмембранные гепарансуль-фатные протеогликаны, присутствующие на поверхности большинства клеток, включая базальные кератино-циты эпидермиса. Их внеклеточные домены обладают аффинностью к ламининам и, вероятно, посредством таких взаимодействий регулируют различные биологические процессы—от сигнализации фактора роста, клеточной адгезии и организации цитоскелета до инфицирования клетки микроорганизмами.

д) Фибулины базальной мембраны. Фибулины представляют собой семейство высококонсервативных кальцийсвязывающих внеклеточных матричных протеинов. Они присутствуют в стенках сосудов, базальных мембранах и микротубулах и имеют перекрывающиеся участки связывания для различных лигандов — как белков базальных мембран, так и компонентов интерстициальных соединительных тканей. в связи с этим исследователи полагают, что фибулины функционируют как межмолекулярные мостики, которые стабилизируют супрамолекулярную организацию таких структур внеклеточных мембран, как эластичные волокна и базальные мембраны. Дефекты в генах, кодирующих фибулин-4 и -5, вызывают различные формы вялой кожи (cutis laxa).

е) Специфичные для эпителия компоненты базальной мембраны. Дермо-эпидермальное соединение кожи является наглядным примером специфической дивергенции в структуре базальной мембраны. На сегодняшний день достаточно хорошо изучены структурные компоненты полудесмосом, якорных филаментов и якорных фибрилл в зоне базальной мембран. Локализация белков в дермо-эпидермальном соединении представлена на рисунке ниже. Указанные белки перечислены в таблице ниже; подробнее речь о них пойдет в отдельных статьях на сайте.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Строение полудесмосом базальной мембраны и их функции"

1. Эпидермальная адгезия и строение десмосом
2. Строение белков десмосом и их функции
3. Строение базальной мембраны и ее функции
4. Строение дермо-эпидермального соединения кожи
5. Состав базальной мембраны и ее биохимия
6. Строение полудесмосом базальной мембраны и их функции
7. Строение якорных филаментов и их функции
8. Строение плотной пластины эпителия (lamina densa) и ее функции
9. Строение якорных фибрилл и их функции
10. Клетки участвующие в образовании базальной мембраны