Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО) - краткий обзор:

- Редкое аутосомно-доминантное аутовоспалительное заболевание — TRAPS (периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли).

- Мутации гена TNFRSF1A в хромосоме 12р13, кодирующего рецептор ФНО 1.

- Кожные проявления включают эритематозные высыпания, которые мигрируют, постепенно отдаляясь, на периферические участки тела.

- Внекожные проявления включают лихорадку, боли в мышцах, серозиты, периорбитальный отек, конъюнктивит и артрит.

- Патогистологические изменения относительно неспецифичны.

- Лечение включает применение НПВС, кортикостероидов, антагонистов ФНО и ИЛ-1.

а) Эпидемиология и этиология. Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли — ФНО (TRAPS) (OMIM) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на хромосоме 12р13 и кодирующего рецептор ФНО 1 типа массой 55 кДа. Заболеваемость составляет 5,6 на 10000000 человеко-лет. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины.

б) Патогенез периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). У пациентов с клиническими проявлениями заболевания описано более 50 мутаций в гене TNFRS1A. Большинство из них— миссенс-мутации, которые приводят к замене цистеина во внеклеточном домене рецептора ФНО. Выявление мутаций с потерей цистеинового остатка отмечается у пациентов с клинически более тяжелым течением болезни и более высоким риском амилоидоза.

Как правило, отмечаются миссенс-мутации с выпадением одного нуклеотида, которые развиваются в экзо-нах 2,3 и 4. На лейкоцитах и клетках эндотелия экспрессируется рецептор ФНО типа 1 или р55. Внеклеточный домен рецептора состоит из четырех обогащенных цистеином доменов (CRD-cysteinerich domain), каждый из которых содержит четыре цистеиновых остатка, образующих три внутридоменных дисульфидных мостика в каждом из доменов. Почти все мутации при синдроме TRAPS выявляются в двух первых CRD N-концевого участка рецептора. Сложнее интерпретировать замены в составе TNFRSF1A, не связанные с цистеиновым остатком, поскольку некоторые из них (например, вариант P46L) встречаются у 20% пациентов из Западной Африки, у которых не отмечается клинических проявлений. Таким образом, такой вариант скорее указывает наполиморфизм гена, нежели представляет собой мутацию, лежащую в основе заболевания.

Другой вариант TNFRSF1A, R92Q, не коррелирует с фенотипом TRAPS, но ассоциируется с появлением разнообразных симптомов воспаления, поэтому предполагается, что он является мутантным геном со сниженной пенетрантностью и может играть роль при различных воспалительных заболеваниях. Хотя известно, что патогенез заболевания связан с определенным генетическим дефектом, он не до конца изучен. У некоторых пациентов усиление сигнала через ФНО-рецепторы может быть связано с замедлением их отщепления от клеток, однако у большинства процессы отсоединения рецепторов не изменяются, что указывает на необходимость поиска других механизмов. Примечательно, что многие мутации гена рецептора ФНО влияют на его сворачивание и транспортировку и, как результат, его комплекс имеет неправильную конфигурацию и располагается в эндоплазматическом ретикулуме, при этом на поверхности клетки присутствует только дикий тип рецептора. Данный феномен был исследован на животной модели у мышей с «включением» гена, которая подтверждает, что мутантный рецептор TNFR1 не может подвергаться олигомеризации с молекулами рецептора дикого типа, но скорее образует гомоолигомеры, связанные дисульфидными мостиками, которые могут связывать ФНО с высокой афинностью, но не на поверхности клеток.

Мутантные рецепторы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме внутри клеток и стимуляция этих клеток липополисахаридами (ЛПС) бактериальной стенки приводит к усиленной активации митоген-активированных протеинкиназ (МАПК) и секреции провоспалительных цитокинов. Расположение интактных ФНО-рецепторов на клеточной поверхности необходимо для функционирования данной модели: создания аутокринной петли между мутантным TNFR1 в эндоплазматическом ретикулуме и ФНО-рецептором дикого типа на поверхности клетки, который получает сигнал от первого. Это доказывает факт наследования заболевания по аутосомно-доминантному механизму, а также объясняет частичную эффективность блокаторов ФНО. По данным одного сообщения, активация NF-каппа В может быть снижена при воздействии ФНО на лейкоциты у пациентов с TRAPS. При применении ЛПС или ИФН этого не происходило, что может указывать на существование альтернативных стимулов помимо ФНО, которые участвуют в ранее отмеченной активации NF-каппа В.

Определенную роль в развитии заболевания могут играть и другие цитокины помимо ФНО. У пациентов с TRAPS возрастает активация NF-каппа В, основной сигнальной молекулы, участвующей в секреции провоспалительных цитокинов, кроме этого, у них уровень активного TNFR1 на поверхности клеток выше. Примечательно, что у некоторых пациентов с TRAPS отмечается усиленный воспалительный ответ на лечение инфликсимабом.

в) Клиника периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). Чаще всего возраст начала заболевания составляет три года, при этом первые проявление могут возникнуть в диапазоне от двух недель до 53 лет. Приступы TRAPS включают лихорадку, выраженные миалгии, кожные высыпания, серозиты (плевритические и абдоминальные боли), артриты и поражение глаз. Длительность приступов в среднем составляет 21 день, и возникают они каждые 5-6 недель. Вместе с тем продолжительность приступов и время между ними существенно варьируют. Первый признак приступа часто заключается в возникновении судорог глубоко расположенных мышц, выраженность которых нарастает на протяжении 1-3 дней, и которые сохраняются на протяжении более трех дней до полного разрешения. У меньшей части пациентов симптомы возникают ежедневно, а их тяжесть варьирует. Хотя факторы, запускающие такой приступ, часто остаются неизвестны, он может быть связан с травмой или эмоциональным стрессом, а также определяться фазой менструального цикла. Состояние также может ухудшаться во время беременности. Обычно возникновению других проявлений воспаления предшествует лихорадка с повышением температуры до 38-41°С на протяжении более трех дней. Она почти всегда отмечается у детей, но может отсутствовать в некоторых случаях у взрослых.

Воспалительный процесс часто смещается к центру, а ткани над пораженными мышцами теплые на ощупь, болезненные и эритематозные. Другие проявления болезни включают артралгии и выраженный синовит. Развивается неэрозивный, ассимметричный, моноартикулярный артрит с поражением преимущественно крупных суставов — тазобедренных, коленных и голеностопных. Также развивается теносиновит сгибателей и разгибателей, который четко не связан по времени с эпизодами лихорадки.

Боль в животе отмечается более чем у 90% пациентов. Часто лихорадка и боли в животе являются единственными проявлениями приступов TRAPS. Возможны рвота и запоры, указывающие на непроходимость кишечника, а поражение органов брюшной полости может протекать по типу синдрома «острого живота», в результате чего выполняется лапаротомия и аппендэктомия без гистологических признаков воспаления. Выявление внутрибрюшных спаек при лапаротомии и мононуклеарной инфильтрации в биоптатах ткани резецированного кишечника указывает на перитонит и воспаление слизистых оболочек.

Более чем у 80% пациентов развивается конъюнктивит и периорбитальный отек. При лимфаденопатии обычно поражается только одна анатомическая область. Могут отмечаться выраженный увеит и ирит. Отмечаются скелетно-мышечные и плевритические боли, которые в одной крупной когорте пациентов наблюдались в 57% случаев.

Кожные проявления. Более чем у 80% пациентов приступы сопровождаются появлением кожных высыпаний. Часто развивается периорбитальный отек. Самыми характерными кожными проявлениями являются мигрирующие эритематозные пятна, которые как правило, распространяются от периферии к центру. Кожа над болезненными мышцами, как правило, также болезненна на ощупь, теплая, эритематозная и бледнеет при надавливании. У некоторых пациентов отмечается диффузная эритема щек, сливные пятна и папулы оранжево-розового цвета или пятнистая эритема грудной клетки, живота и конечностей.

г) Гистология периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). При микроскопическом исследовании пораженной кожи выявляется легкая периваскулярная лимфоцитарная воспалительная инфильтрация дермы и отек верхнего слоя, а также может определяться отложение небольших количеств С3 и С4 вокруг мелких сосудов дермы. При биопсии фасции/мышцы имеют нормальную миофибрилльную структуру, признаки воспаления отсутствуют, но наблюдается распространенное острое и хроническое воспаление окружающей соединительной ткани, в том числе панникулит, фасциит и хроническое периваскулярное воспаление.

д) Анализы и обследование. Острые приступы заболевания сопровождаются повышением острофазовых показателей, в том числе СОЭ, уровня С-реактивного белка, гаптоглобина, фибриногена и ферритина. У большой части пациентов острофазный ответ сохраняется и между приступами болезни. Анемия хронических заболеваний отмечается у пациентов с длительно существующим повышением острофазных показателей и у большинства пациентов встречается поликлональная гаммопатия. При МРТ мышц выявляются очаги отека в отдельных группах мышц. Характерна миалгия в связи с поражением межмышечных перегородок. Как и при ряде других аутовоспалительных заболеваний, тесты на аутоантитела, в том числе антинуклеарные и ревматоидный фактор, обычно остаются отрицательными.

е) Дифференциальная диагностика. TRAPS может имитировать другие аутовоспалительные расстройства, и диагностика заболевания должна включать генетическое исследование. TRAPS также может имитировать ювенильный полиартрит и болезнь Стилла взрослых, но отличается от них по наличию мигрирующих эритематозных высыпаний в сочетании с миалгией и периорбитальным отеком. Ежедневные приступы лихорадки, характерные для ювенильного артрита/болезни Стилла у взрослых, не выявлялись при TRAPS.

ж) Осложнения, прогноз, течение. Как и в случае с семейной средиземноморской лихорадкой, наиболее тяжелым осложнением TRAPS является системный АА-амилоидоз с исходом в почечную недостаточность. Как и при семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ), все пациенты, в особенности с мутациями по цистеиновому остатку, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления протеинурии. У большинства пациентов с поражением почек развивается нефритический синдром и в конечном итоге почечная недостаточность.

Амилоидоз часто встречается в семьях с мутациями по генам C30R, C52F и C88R и редко — при мутациях по C33Y, Т50М и C88R.

з) Лечение и профилактика периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). Для купирования легких проявлений может быть достаточно нестероидных противовоспалительных препаратов. Кортикостероиды эффективны при приступах, но потребность в стероидах может возрастать с течением времени, а их прием сопровождается развитием значимых нежелательных явлений. Колхицин недостаточно эффективен в лечении TRAPS или профилактике амилоидоза. Этанерцепт, ингибитор связывания ФНО с рецептором р75, оказывает благоприятный клинический эффект. У пациентов с риском амилоидоза показана коррекция доз антицитокиновых препаратов в соответствии с уровнем SAA (сывороточного амилоида А) для снижения риска развития амилоидоза. Сообщалось, что анакинра успешно применяется при устойчивости к другим препаратам, и часто назначается еще до начала терапии ингибиторами ФНО.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Ксантомы - классификация, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018