Гипериммуноглобулинемия D с синдромом периодической лихорадки (HIDS) и мевалоновая ацидурия (МА) - краткий обзор:

- Редкая группа аутосомно-рецессивных аутовоспалительных заболеваний, которые отмечаются преимущественно у пациентов голландского происхождения HIDS (более легкая форма) и МА (наиболее тяжелая форма).

- Мутации гена MVK на хромосоме 12q24, кодирующего мевалонаткиназу.

- Кожные проявления включают возникновение макуло-папулезных высыпаний во время приступов.

- Внекожные проявления включают эпизоды лихорадки, лимфаденопатии, острой боли в животе, которые развиваются раз в 1-3 дня.

- Терапия проводится НПВС, антагонистами ФНО и антагонистами ИЛ-1.

а) Эпидемиология и этиология. Гипериммуноглобулинемия D с синдромом периодической лихорадки (HIDS) (OMIM #260920) и мевалоновая ацидурия (OMIM #610377) представляют собой аутосомно-рецессивные расстройства, связанные с мутациями в гене MVK, кодирующем мевалонаткиназу—фермент, участвующий в биосинтезе холестерина и изопреноидов. Обнаружение мутаций в гене мевалонаткиназы, лежащие в основе развития HIDS, привело к пониманию того, что МА («классическое» метаболическое нарушение, ранее ассоциировавшееся с аутосомно-рецессивными мутациями в гене MVK) и H1DS представляют по сути сходные заболевания.

При этом HIDS — наиболее легкая форма, а МА—наиболее тяжелая. Большинство пациентов с HIDS родом из стран Западной Европы (чаще всего из Нидерландов и Франции), что указывает на наличие в этих популяциях эффекта основателя.

В отличие от мутаций, определяющих развитие МА, которые концентрируются между аминокислотами 243 и 334, HIDS-ассоциированные мутации равномерно распределяются по кодирующему региону гена MVK. У большинства пациентов имеется две миссенс-мутации. V377I наиболее часто встречается у пациентов с HIDS. Реже отмечаются мутации в I268T. Эти две мутации в двух описанных сериях случаев отмечались у 65%-80% населения, в том числе в недавно описанной когорте из 103 пациентов. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших составило 1,5:1, а распространенность заболевания до настоящего времени неизвестна.

Недавно опубликована серия случаев заболевания пациентов из 13 стран на трех континентах, однако большинство заболевших оказались из Нидерландов. Частота носительства распространенной мутации V3771 в Нидерландах составляет 0,6%. При этом малое количество выявляемых гомозиготных носителей указывает на возможность более мягкого клинического течения или отсутствие проявлений у этих пациентов.

б) Патогенез. Для оценки активности мевалонаткиназы — фермента, катализирующего первую стадию метаболизма мевалоновой кислоты, можно исследовать фибробласты, лимфоциты и лимфобласты. Остаточная функция фермента ассоциируется с тяжестью клинического течения. У большей части пациентов с МА активность фермента полностью отсутствует, в то время как у пациентов с фенотипом HIDS она составляет от 1% до 8% по сравнению с популяцией в целом.

Образующаяся мевалоновая кислота накапливается в большом количестве в плазме, моче и тканях у пациентов с фенотипом МА, у которых фермент полностью прекращает функционировать, и в невысоком или умеренном количестве у пациентов с HIDS и остаточной ферментной активностью. В ходе приступов активность мевалонаткиназы в мононуклеарах периферической крови пациентов с HIDS снижается в два-восемь раз, что позволяет предполагать, что минимальные колебания температуры тела могут привести к запуску цепи событий, приводящих к временному дефициту веществ, которые не могут быть выработаны в связи с блоком фермента.

Мевалонаткиназа ограничивает скорость превращения мевалоната в мевалонатфосфат, и конечные продукты этого пути метаболизма включают холестерин и ряд изопреноидов, молекул, участвующих в процессах роста и дифференцировки клеток, работе цитоскелета и транспортных везикул. В периферической крови продукция ИЛ-1β усиливается в присутствии мононуклеарных клеток у пациентов с HIDS, но не в группе контроля, а также при дефиците изопреноидов, но не при избытке мевалоната. Снижение секреции ИЛ-1 обеспечивается при добавлении геранилгеранила, что свидетельствует о противовоспалительной роли изопреноидов, а недостаток их выработки во время воспалительной атаки приводит к нарастанию проявлений заболевания.

в) Клиника гипериммуноглобулинемии D с синдромом периодической лихорадки (HIDS). Средний возраст начала заболевания — от первой недели до 10 года жизни. Эпизоды могут возникать один или два раза в месяц и, как правило, длятся 3-7 дней. У двух третей пациентов выявляются такие продромальные симптомы, как общее недомогание, головная боль и озноб. Обычно следом повышается температура тела — часто выше 40 °С. В 63% случаев первый приступ возникает в детстве после вакцинации.

Среди других неспецифических триггеров выделяют физический и эмоциональный стресс. У 90% пациентов лихорадка сопровождается лимфаденопатией и болезненностью лимфоузлов. Сравнительно редко лимфаденопатия распространяется на подмышечные и паховые лимфатические узлы, а у трети пациентов развивается спленомегалия. Более чем у 90% пациентов отмечаются проявления со стороны пищеварительной системы, в том числе боль в животе, рвота и/или диарея. При этом выраженность таких проявлений может стать причиной диагностического хирургического вмешательства, во время которого выявляются остаточные спайки, возникшие при прошлых эпизодах асептического перитонита.

Суставные проявления наблюдаются более чем у 80% пациентов, при этом поражаются преимущественно крупные суставы, пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые суставы рук. Так же, как при HIDS, у больных с МА возникают эпизоды лихорадки и системного воспаления, а другие проявления включают отставание в росте, лимфаденопатию, задержку развития, анемию, гепатоспленомегалию, катаракту и изменение внешности (микроцефалию), мозжечковую атаксию, а также диарею и мальабсорбцию.

Кожные высыпания. У двух третей пациентов с HIDS лихорадка сопровождается появлением кожных высыпаний. Во время приступов часто наблюдается появление пятен, папул и узелков от 0,5 до 2 см в диаметре, которые могут быть одиночными или сливными. Также наблюдаются петехии и пурпура. У 48% пациентов возникает афтозный стоматит, иногда в сочетании с аналогичными изъязвлениями в области гениталий, что может напоминать болезнь Бехчета. МА протекает намного тяжелее, чем HIDS, но характеризуется сходными кожными проявлениями.

г) Гистология гипериммуноглобулинемии D с синдромом периодической лихорадки (HIDS). При биопсии очагов определяются периваскулярные нейтрофильные и лимфоцитарные инфильтраты со слабовыраженным лейкоцитолизом и фибриноидными отложениями на стенках сосудов в сочетании с лейкоцитокластическим васкулитом. У ряда пациентов в биоптатах кожи, исследованных при помощи прямого метода иммунофлуоресцентного анализа, обнаруживаются гранулярные периваскулярные депозиты IgD и С3. Сообщалось также о поражении кожи по типу синдрома Свита или панникулита, а также о развитии глубокого васкулита. Также у пациентов с HIDS сообщалось о развитии стойкой возвышающейся эритемы.

д) Анализы и обследования. Обычно диагноз HIDS предполагается на основании клинических данных, но подтвердить его можно только с помощью генетических исследований. Приступы обычно сопровождаются повышением острофазовых показателей. У большинства пациентов постоянно повышен уровень IgD в сыворотке крови (100 Ед/мл), а в 82% случаев повышался также уровень сывороточного IgA. При этом средняя концентрация IgD составляет 400 Ед/мл. У некоторых пациентов уровень острофазовых показателей остается повышенным и между приступами. Несмотря на то, что повышение IgD не является специфическим маркером HIDS и может оставаться в пределах нормы при генетическом подтверждении диагноза, часто этот признак способствует диагностике.

е) Дифференциальная диагностика. Диагноз HIDS часто устанавливается в среднем через 9,9 лет после возникновения симптомов. Дифференциальный диагноз включает другие формы наследственных лихорадочных синдромов, включая семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ). Однако при семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ) не отмечается лимфаденопатии или язв в полости рта, а при приступах HIDS неэффективен колхицин. У пациентов с выраженными изъязвлениями в полости рта и на половых органах заболевание может напоминать болезнь Бехчета. Дифференциальная диагностика должна включать также болезнь Стилла взрослых, ювенильный идиопатический артрит, ревматизм и хронический инфекционный процесс.

Дефицит мевалонаткиназы может имитировать врожденные инфекции, миелодиспластические синдромы или хронический лейкоз, что подчеркивает важность проведения расширенного диагностического поиска у пациентов с гематологическими заболеваниями.

ж) Осложнения и прогноз. К числу отдаленных осложнений при неадекватном лечении болезни относятся амилоидоз, который встречается менее чем у 3% пациентов, контрактуры суставов, спайки органов брюшной полости, выявляемые приблизительно у 10% пациентов. Дети с HIDS пропускают больше дней по болезни в школе, а у взрослых возрастает частота увольнений и безработицы по сравнению с общей популяцией.

з) Лечение и профилактика гипериммуноглобулинемии D с синдромом периодической лихорадки (HIDS). Для купирования лихорадки и болей в суставах назначаются НПВС. У некоторых пациентов могут оказаться эффективными короткие курсы кортикостероидов, но не колхицин. Исходя из предположения, что накопление мевалоната оказывает неблагоприятное действие, у шести пациентов применялся симвастатин, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. При этом в пяти случаях было отмечено, что лихорадка возникает реже, однако это снижение частоты не было статистически значимым. Выявлено улучшение состояния у 80% пациентов, которым проводилась антицитокиновая терапия с использованием анти-ИЛ-1 или антагонистов ФНО. Одному пациенту с тяжелой МА была выполнена аллогенная трансплантация костного мозга, благодаря чему удалось достичь полной ремиссии воспалительной реакции.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдром пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и кистозного акне (PAPA)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018