Криопиринопатии - краткий обзор:

- Группа редких аутосомно-доминантных заболеваний.

- К числу заболеваний относится семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS; OMIM #120100),синдром Макла-Уэльса (MWS; OMIM #191900) и младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID/CINCA; OMIM #607115).

- Большинство случаев развития NOMID связано со спорадическими мутациями de novo.

- Мутации гена NLRP3, (также известного как NALP3 или CIAS1) на хромосоме ЦП, кодирующего внутриклеточный рецептор, приводят к активации провоспалительного цитокина ИЛ-1. 50% пациентов с NOMID и небольшая часть пациентов с FCAS или MWS не имеет мутаций в CIAS1.

- Отличительными признаками этой группы заболеваний являются высыпания по типу крапивницы, лихорадка, конъюнктивит, артралгия (FCAS,MWS, NOMID); прогрессирующая потеря слуха, прогрессирующая потеря зрения (MWS, NOMID); задержка умственного развития, гидроцефалия, гиперостоз (NOMID).

- При патогистологическом исследовании кожных очагов выявляются отек сосочкового слоя дермы и телеангиоэктазии поверхностных капилляров. В поверхностных и средних слоях дермы обнаруживают преимущественно периваскулярные и периэкзокринные нейтрофильные воспалительные инфильтраты, но при этом явления лейкоцитолиза и васкулита отсутствуют.

- Терапия антагонистами ИЛ-1 очень эффективна и является стандартом лечения криопиринопатий (CAPS).

а) Эпидемиология и этиология. Группа криопиринопатий включает (1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS; OMIM #120100), (2) синдром Макла-Уэльса (MWS; OMIM #191900), и (3) младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID) — спорадическое не наследуемое состояние, также известное как хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром (CINCA) (OMIM #607115). Эти три клинических состояния изначально были описаны как отдельные нозологические формы, но когда было обнаружено, что наследственные заболевания FCAS и MWS, а также спорадическое заболевание NOMID/CINCA наследуются аутосомно-доминантно и связаны с одной и той же мутацией в NLRP3, также известного как NALP3, CIAS1 или PYPAF1, они стали трактоваться как разные степени тяжести одной болезни.

При этом FCAS — наиболее легкая форма, a NOMID — самая тяжелая.

По данным центров, изучающих этих пациентов, CAPS встречается в 1 -2 случаях на 1 млн человек в странах Европы и США, однако фактически, эпидемиологических исследований, посвященных оценке заболеваемости и распространенности, пока не проводилось.

б) Патогенез. NLRP3/CIAS1 кодирует белок криопирин, который относится к семейству внутриклеточных сенсорных молекул — NLR (NOD-подобных рецепторов). Криопирин может объединяться с адапторными белками с образованием мультимолекулярного комплекса под названием NLRP3-инфламмасома, активирующего каспазу-1, фермент, который расщепляет про-ИЛ-1-β до его активного ИЛ-1 фрагмента с массой 17 кДа. Мутации криопирина приводят к «гиперактивности» инфламмасомы, что ведет к повышению продукции активного ИЛ-1.

Инфламмасома может быть активирована рядом триггеров, включая бактериальные патогены и молекулы, которые высвобождаются при клеточном повреждении или стрессе (например, аденозинтрифосфат (АТФ) и мочевая кислота). Эти процессы приводят к активации NLRP3-инфламмасомы и активации каспазы-1, расщепляющей провоспалительный цитокин ИЛ-1β с образованием активной формы.

в) Клиническая картина. У всех пациентов с CAPS отмечаются эпизоды лихорадки, высыпания по типу крапивницы, конъюнктивит, боли в суставах и повышение острофазовых показателей, однако у них различается спектр поли-органных проявлений, а также отдаленная летальность и риск осложнений.

У пациентов с FCAS возникновению приступов способствует воздействие холода или сильного ветра, а проявляются они лихорадкой, высыпаниями, болями в суставах, конъюнктивитом и головной болью. Как правило, эпизоды длятся 12-48 часов, а затем симптомы проходят самостоятельно. Заболевание дебютирует у маленьких детей.

У пациентов с MWS или NOMID высыпания по типу крапивницы обычно выявляются при рождении или в течение нескольких часов после рождения, однако бывают и исключения. При MWS отмечаются сходные симптомы: лихорадка, высыпания, боли в суставах, конъюнктивит и головная боль, но в отличие от FCAS, они существуют длительное время, и их появление обычно не связано с холодовым воздействием. Эписклерит и отек зрительного нерва чрезвычайно редко встречаются при FCAS, но отмечаются у некоторых пациентов с синдромом Макла-Уэльса; у этих пациентов к 20-30 годам обычно формируется нейросенсорная тугоухость. Наиболее тяжелая форма—это заболевание NOMID/CINCA. Первые проявления данного состояния часто принимают за неонатальный сепсис, потому что при нем отмечаются лихорадка, высыпания по типу крапивницы, лейкоцитоз и высокий уровень острофазовых показателей на момент рождения. К моменту рождения, а чаще в первые месяцы жизни, возможно развитие отеков суставов и конъюнктивита.

Часто возникают воспалительные изменения ЦНС с явлениями асептического лептоменингита и нейтрофильным плеоцитозом спинномозговой жидкости. При тяжелом течении развивается гидроцефалия, атрофия головного мозга и когнитивные нарушения. Как правило, у пациентов возникает нейросенсорная тугоухость в первый год жизни, а по данным МРТ отмечается увеличение размеров улитки, что указывает на воспалительные процессы в ней, которые могут стать причиной потери слуха. Конъюнктивит, передний и задний увеит и субкорнеальные инфильтраты могут приводить к рубцовым изменениям сетчатки, помутнению роговицы и слепоте. Часто отмечаются артралгии, однако истинный артрит, если и возникает, то протекает очень легко; вместе с тем у 50-70% пациентов с NOMID развивается характерный гиперостоз эпифизов длинных трубчатых костей. Чаще всего поражаются дистальные эпифизы бедра и проксимальные эпифизы большеберцовой кости, что часто приводит к деформациям суставов и формированию контрактур. Кроме того, отмечается повышение уровня воспалительных маркеров, низкорослость и лейкоцитоз.

Кожные проявления. У всех пациентов с CAPS отмечаются кожные высыпания по типу крапивницы. В большинстве случаев высыпания не сопровождаются зудом или другими ощущениями, но некоторые пациенты отмечают покалывание или жжение. Кожные высыпания — это часто первое проявление болезни, особенно при менее тяжелом поражении, и как правило, их интерпретируют как проявления аллергии. Высыпания обнаруживаются при рождении или в первые несколько часов жизни, хотя у пациентов с FCAS могут отмечаться и в более старшем возрасте. Они носят мигрирующий характер, не оставляют рубцовых изменений и характеризуются непостоянной выраженностью даже по данным наблюдения за состоянием одного и того же пациента.

У пациентов более старшего возраста при длительном течении заболевания помимо транзиторных высыпаний по типу крапивницы отмечается характерная мраморность кожи. Кроме того, может выявляться размягчение и одутловатость кожи ладоней, подошв, пальцев кистей и стоп, а также утолщение концевых фаланг пальцев и ногтей пальцев стоп без сопутствующих признаков поражения легких. В отличие от истинной семейной и приобретенной холодовой крапивницы, у пациентов с CAPS тест с кубиком льда обычно дает отрицательные результаты.

г) Дерматопатология. По своим гистологическим проявлениям FCAS, MWS и NOMID очень сходны между собой и обычно рассматриваются как единая группа заболеваний. Обычно эпидермис при CAPS не поражается. Может отмечаться небольшой отек сосочкового слоя дермы. Поверхностные капилляры дермы при этом расширены. В поверхностных и средних слоях дермы отмечается преимущественно периваскулярная нейтрофильная инфильтрация; однако никаких признаков разрушения сосудов или истинного васкулита не отмечается, а число и внешний вид тучных клеток соответствует норме. Экзокринные железы также окружены и инфильтрированы нейтрофилами. Гистологические проявления нейтрофильной крапивницы отличаются от лимфоцитарных и эозинофильных инфильтратов при классической форме заболевания и служат важным ключом к диагностике CAPS.

д) Анализы и методы обследования при криопиринопатии. Системное воспаление проявляется выраженным лейкоцитозом, тромбоцитозом и легкой анемией. В типичных случаях наблюдается повышение острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и уровня сывороточного амилоида АА. Может отмечаться эозинофилия различной степени выраженности. У больных с NOMID/CINCA требуется тщательное обследование центральной нервной системы. Для выявления лептоменингита, определения уровня внутричерепного давления и лейкоцитоза, преимущественно за счет нейтрофилов, а также оценки уровня белка в ликворе пациентам с NOMAD в период лечения показана люмбальная пункция. МРТ высокого разрешения с гадолинием выявляет лептоменингит и увеличение улитки различной степени у пациентов с NOMID.

Рентгенография длинных костей позволяет обнаружить очаги поражения эпифизов и служит для контроля явлений гиперостоза у пациентов с NOMID. При этом с помощью МРТ отдельных очагов можно исключить костные опухоли и идентифицировать воспаление синовиальной оболочки, которое при NOMID, как правило, выражено незначительно по сравнению с поражением костной ткани.

Для подтверждения диагноза проводят генетическое тестирование на наличие мутаций в NLRP3/CIAS1. В то время как почти у всех пациентов с FCAS и MWS выявляют мутации, среди больных NOMID мутации зародышевой линии, которые можно выявить при генетическом тестировании, возникают только у 50%-60% пациентов, поэтому отрицательный результат теста не позволяет полностью исключить диагноз CAPS.

е) Дифференциальная диагностика. У новорожденных дифференциальная диагностика включает доброкачественные высыпания новорожденных. NOMID может протекать тяжелее, заболевание напоминает сепсис новорожденных или врожденные инфекции из группы «TORCH» (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес и другие инфекции). При дифференциальной диагностике необходимо исключить болезнь Стилла, системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла взрослых, хотя, как правило, эти заболевания не выявляются на момент рождения. У пациентов с FCAS часто диагностируют аллергию или приобретенную холодовую крапивницу. Очаги гиперостоза могут вызывать болевые ощущения и исходно напоминать доброкачественные и злокачественные опухоли костей.

ж) Осложнения, прогноз и течение. Поскольку лечение ингибиторами ИЛ-1 радикально изменило прогноз при этих заболеваниях, в настоящее время он существенно отличается у леченых и нелеченых пациентов. Кроме того, прогноз при CAPS зависит от фенотипа болезни. У нелеченых пациентов с FCAS прогноз обычно лучше, у них не отмечается потери слуха и редко развивается амилоидоз. Однако эти осложнения описаны в некоторых семьях с холодовой крапивницей. При нелеченом MWS у пациентов из Европы самые тяжелые осложнения—глухота и развитие амилоидоза—отмечаются в 30% случаев. В отсутствие лечения при NOMID/CINCA потеря слуха развивается уже в первые десять лет жизни, отмечается задержка умственного развития, прогрессирующая потеря зрения в связи с атрофией зрительного нерва, гидроцефалия, атрофия головного мозга, а у детей с тяжелым гиперостозом и контрактурами суставов может развиться укорочение конечностей и другие тяжелые физические дефекты.

з) Лечение и профилактика криопиринопатии. Несмотря на то, что эти заболевания отличаются по своим клиническим проявлениям, все пациенты с FCAS, MWS и NOMID характеризуются быстрым ответом на терапию ИЛ-1 блокаторами. Исследования показали эффективность анакинры (Kineret®, рекомбинантный антагонист рецепторов ИЛ-1) и препаратов пролонгированного действия, в частности рилонацепта (Arcalyst®, ИЛ-1 Trap, фузионного белка, состоящего из ИЛ-1 рецептора и Fc-фрагмента IgG) и канакинумаба (Иларис®, который представляет собой антитела к ИЛ-1β) для лечения CAPS. Лечение обеспечивает быстрое улучшение клинических и лабораторных показателей.

Препараты, как правило, хорошо переносятся и в настоящее время стали стандартом лечения при этих заболеваниях. Анакинра дольше применяется при CAPS, но рилонацепт и канакинумаб были исследованы при орфанных заболеваниях и в настоящее время одобрены FDA для лечения FCAS и MWS. Результаты клинических обсервационных исследований пациентов с FCAS, MWS и NOMID/CINCA различной степени тяжести показали, что повышение дозы блокаторов ИЛ-1, в частности анакинры, является необходимым условием для контроля состояния при более тяжелом течении болезни. Как правило, подкожных инъекций анакинры в дозе 0,5-1,5 мг/кг/день достаточно для подавления активности болезни у пациентов с FCAS. В то же время у пациентов с NOMID препарат применяется в дозах до 6 мг/кг/день или даже 10 мг/кг/день.

Исчезновение симптомов и достижение ремиссии по выраженности воспаления не только в крови, но и в органах-мишенях при применении ингибиторов ИЛ-1 —важное подтверждение роли ИЛ-1β в развитии этих состояний. Следует отметить, что только костный гиперостоз продолжает прогрессировать на фоне применения блокаторов ИЛ-1, и таким образом, можно считать, что очаговый рост костей, по всей видимости, не зависит от ИЛ-1.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Семейная средиземноморская лихорадка - клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018