Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ, FMF) - краткий обзор:

- Наиболее распространенное аутовоспалительное заболевание (ССЛ; FMF).

- Для этого заболевания впервые было генетически подтверждено аутосомно-рецессивное наследование.

- Обнаружены мутации в гене MEFV в хромосоме 16p13, кодирующем пирин/маренострин.

- Наблюдаются кожные проявления по типу рожистого воспаления.

- Внекожные проявления: эпизоды (приступы), проявления которых включают лихорадку, боль в животе, плеврит, развиваются раз в 1-3 дня.

- При патогистологическом исследовании рожистых очагов выявляются периваскулярные и интерстициальные нейтрофильные инфильтраты с выраженным отеком сосочкового слоя дермы и расширением капилляров поверхностного слоя дермы.

- У большинства пациентов эффективен колхицин, который предотвращает развитие амилоидоза.

а) Эпидемиология и этиология. Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывается мутациями в гене MEFV (MEditerranean Fe-Ver—средиземноморская лихорадка), который кодирует белок пирин. Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — наиболее распространенное мо-ногенное аутовоспалительное заболевание.

Чаще всего встречается среди жителей стран средиземноморского региона. Клинические проявления семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) у большинства пациентов возникают в возрасте младше 20 лет, поэтому диагноз обычно устанавливают педиатры.

б) Клиника. Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) обычно проявляется эпизодами лихорадки с явлениями серозита. Как правило, развивается стерильный перитонит, но также могут отмечаться плеврит, артрит и кожные высыпания. Атаки острого артрита могут продолжаться до недели. Частота приступов может составлять от одного в неделю до одного в несколько лет. Они могут провоцироваться физической нагрузкой и эмоциональным стрессом, однако во многих случаях очевидных триггеров не отмечается.

У детей, особенно в возрасте до двух лет, единственным проявлением может оказаться лихорадка, заболевание прогрессирует с формированием более классических признаков в течение 3 лет, и может осложниться развитием амило-идоза. Боль в животе отмечается более чем у 90% пациентов и является вторым по частоте клиническим проявлением при СЛС. Перитонит может протекать тяжело и имитировать картину «острого живота», с напряжением брюшной стенки, положительным симптомом Щеткина-Блюмберга и исчезновением перистальтических шумов. Нередко у пациентов с СЛС в анамнезе встречаются упоминания о проведении лапароскопии и/или лапаротомии с исходно лечебными целями.

При КТ брюшной полости может выявляться небольшой выпот, чаще всего представленный воспалительным экссудатом. Часто возникает плеврит, причем поражение носит односторонний характер. Подсказать диагноз может возникновение острой боли в грудной клетке, которая усиливается на вдохе и при кашле.

В редких случаях приступы могут сопровождаться перикардитом, однако при снятии эхокардиограмм во время атак могут отмечаться небольшие, клинически незначимые выпоты в полость перикарда.

К числу других, редких клинических проявлений семейной средиземноморской лихорадки относятся длительные боли в мышцах на фоне лихорадки, причем длительность может достигать 6 недель, при этом боли носят выраженный характер, отмечается лихорадка и выявляется повышенный уровень белков острой фазы, но показатели КФК остаются в норме.87 Воспаление влагалищных оболочек, которые представляют собой зародышевый остаток перитонеальной мембраны, может вызвать интенсивную боль в области мошонки и ишемический некроз яичек, а в редких случаях — асептический менингит.

Кожные высыпания. Наиболее часто кожные высыпания при семейной средиземноморской лихорадке напоминают рожистое воспаление, а в редких случаях являются единственным проявлением. Эти очаги возникают на нижних конечностях, обычно ниже колена. Они поражают тыльную сторону стопы и лодыжки, а также другие области нижних конечностей. Очаги представляют собой горячие, болезненные на ощупь, отечные бляшки 10-15 см в диаметре с четкими границами. Они могут возникать симметрично, усиливаться при длительной ходьбе и проходить самостоятельно в течение 24-48 часов.

Кроме этого при семейной средиземноморской лихорадке описаны такие кожные проявления, как локализованный отек верхних или нижних конечностей, лица, шеи, а также образование подкожных узелков. У детей чаще отмечается поражение лица, туловища или конечностей с образованием единичных неспецифических очагов типа пурпуры. У пациентов с ССЛ описаны случаи развития кожных васкулитов, в том числе пурпуры Шенлейна-Геноха.

г) Гистология семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Имеются редкие сообщения по результатам биопсии о поражении кожи по типу рожистого воспаления; в этих случаях в дерме выявляются воспалительные инфильтраты с периваскулярным или интерстициальным поражением, состоящие преимущественно из нейтрофилов и лимфоцитов, при этом отмечается выраженный отек сосочкового слоя дермы и расширение поверхностных капилляров. Изменения эпидермиса могут включать легкий гиперкератоз и акантоз. В одной серии случаев при иммунофлуоресцентном анализе выявлено отложение комплемента С3 в стенках небольших сосудов поверхностного слоя дермы во всех случаях и отложение фибриногена и IgM в некоторых случаях.

д) Анализы и исследования при семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Воспалительные приступы обычно характеризуются появлением неспецифических маркеров воспаления — острофазовых показателей: СОЭ, СРВ, SAA. В промежутках между приступами отмечается легкая гипергаммаглобулинемия с повышением IgD, особенно у пациентов, гомозиготных по мутациям M694V. Острофазные показатели могут оставаться повышенными в период между приступами лихорадки — это наблюдается и у пациентов, гетерозиготных по гену мутации. Как и в случае многих других аутовоспалительных заболеваний, как правило, не определяются АНА, РФ или ANCА-антитела, что указывает на роль в развитии этой патологии врожденного иммунного ответа.

е) Дифференциальная диагностика. У пациентов с перитонитом может возникать подозрение на острый аппендицит, однако самостоятельное разрешение лихорадки указывает на наличие ССЛ. При наследственном ангионевротическом отеке может отмечаться боль в животе, но, как правило, не возникает лихорадка. У пациентов с болью в животе и лихорадкой наличие артериальной гипертензии и указание на доминантную форму наследования позволяет отличить порфирию от ССЛ. У детей следует исключить системный вариант ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), однако на это заболевание указывают нестойкие кожные высыпания, ежедневная лихорадка, лимфаденопатия и полиартрит. Следует отличать ССЛ от других семейных форм лихорадки.

ж) Осложнения и течение семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Наиболее частое и тяжелое осложнение семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) — развитие АА-амилоидоза. До появления колхицина наиболее частой причиной смерти пациентов с ССЛ была почечная недостаточность, вызванная амилоидозом. Приобретенный амилоидоз у пациентов с воспалительными заболеваниями, в том числе ССЛ, обусловлен отложением продуктов распада SAA, представляющего собой острофазовый показатель, который высвобождается при воспалении печени. Несмотря на то, что АА-амилоид откладывается в почках, также могут поражаться желудочно-кишечный тракт, легкие, яички, щитовидная железа и надпочечники, но клиническое течение болезни определяется именно поражением почек. Амилоидоз редко бывает первым проявлением ССЛ и обычно выявляется у пациентов после многократных приступов лихорадки.

У всех пациентов с ССЛ следует отслеживать возникновение амилоидоза путем контроля анализа мочи на наличие белка между приступами. Как правило, почечная недостаточность развивается в течение 3-5 лет после появления протеинурии. Чувствительным методом оценки прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с амилоидозом является контроль уровня SAA, а цель терапии должна состоять в нормализации этого показателя или его снижении, по меньшей мере, ниже 10 мг/л.

Факторы риска развития амилоидоза изучены в исследовании, где собирались данные по подтвержденным случаям семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) из 14 стран. У этих пациентов частота амилоидоза почек составила 11,4%. В странах, где проводился набор (Армении, Турции, арабских государствах) отмечался наиболее высокий риск амилоидоза при гомозиготности по M694V. Уровень детской смертности, который может использоваться как чувствительный индикатор здоровья и благополучия населения, коррелировал с риском амилоидоза, что указывает на роль факторов окружающей среды в его развитии. В пользу этого говорил и тот факт, что треть пациентов, проживавших в странах с низким риском амилоидоза почек (Израиль и другие страны, включая США), относились к этническим группам, происходившим из стран высокого риска.

С развитием АА-амилоидоза почек ассоциировался и еще один фактор — аллельный вариант гена SAA1, кодирующего SAA. Нарастание отложения депозитов амилоида наблюдалось у пациентов с медианой SAA 28 мг/л и снижалось у 60% пациентов при средней концентрации SAA<10 мг/л.

з) Лечение и профилактика семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Жаропонижающие препараты, как правило, назначаются при острых приступах лихорадки для снижения ее выраженности и профилактики развития фебрильных судорог.

Препаратом первой линии является колхицин, который очень эффективен для профилактики амилоидоза у большинства больных. Ежедневное применение колхицина приводит к почти полной ремиссии у 3/4 пациентов, при этом у 95% отмечается, по меньшей мере, значительное улучшение. Недавно установлены различия между пациентами с двумя и одной мутацией. При наличии только одной мутации и типичном течении болезни пациенты нуждались в лечении колхицином и хорошо на него отвечали. Колхицин в суточной дозе 1,2-1,8 мг часто требовался для достижения клинического эффекта у большей части взрослых и детей в возрасте старше пяти лет, а у детей младшего возраста достаточно применения меньших доз препарата. Часто колхицин вызывает диарею, но постепенное повышение дозы позволяет преодолеть эту проблему. Метеоризм и боль в животе также могут быть связаны с непереносимостью лактозы, которая развивается у пациентов, получающих колхицин.

У пожилых пациентов или больных с патологией почек возможно развитие миопатии или нейропатии. У пациентов с устойчивым к лечению течением болезни могут оказаться эффективны блокаторы ИЛ-1 или ФНО.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гипериммуноглобулинемия D с синдромом периодической лихорадки (HIDS) и мевалоновая ацидурия (МА)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018