Сигнальные молекулы в патогенезе псориаза

Сигнальные молекулы в патогенезе псориаза

а) Цитокины и хемокины при псориазе. Сеть цитокинов при псориазе чрезвычайно сложная. К ней относятся действия и взаимодействия множества цитокинов, хемокинов и факторов роста, а также их рецепторов к другим медиаторам, которые синтезируются различными типами клеток. Комбинации цитокинов и факторов роста могут привести к таким эффектам, которые не наблюдаются, если эти факторы изучать по отдельности.

Например, Т-клеточные клоны, изолированные из кожи псориатических очагов, могут способствовать пролиферации кератиноцитов не зависящим от ИНФ-у способом, но сам по себе ИНФ-у оказывает на культуру кератиноцитов антипролиферативное действие.

Цитокины, которые играют наиболее значимую роль в патогенезе псориаза, представлены на рисунке ниже. Кроме ИНФ-у, при псориазе нарушена регуляция множества цитокинов и хемокинов, в том числе цитокинов ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ 22, ИЛ-21, ИЛ-23, а также хемокинов MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10, I-ТАС/CXCL11 и МIР3α/CCL20. Более сложные аномалии наблюдались для других иммуномодулирующих цитокинов и их рецепторов, в том числе ИЛ-1 и трансформирующего фактора роста β.

В настоящее время считают, что ИЛ-23 играет центральную роль в патогенезе псориаза, поскольку он способствует поддержанию и увеличению числа CD+ Т-лимфоцитов специфических субпопуляций, которые вырабатывают ИЛ-17 (Th17) и ИЛ-22 (Th22). ИФН-у играет важную роль в этом процессе за счет того, что он стимулирует выработку ИЛ-23 антиген-презентирующими клетками в большем количестве.

Проникновение активированных цитокин-секретирующих CD8+ Т-лимфоцитов в эпидермис способствует гиперплазии эпидермиса и активации врожденного защитного ответа кератиноцитов и, как результат, продукции антимикробных пептидов, цитокинов, хемокинов и факторов роста. Кроме этого, синтез цитокинов в псориатических очагах осуществляют ДК и макрофаги, дополнительную роль играют тучные клетки, нейтрофилы и клетки эндотелия. Таким образом, создается сложная сеть воспалительных сигналов между основными клетками-участниками.

б) Медиаторы врожденного иммунитета. Кроме цитокинов и хемокинов, при псориазе наблюдается аномальная экспрессия некоторых медиаторов естественного иммунитета. Важными среди них являются антимикробные пептиды β-дефензин-2 (HBD-2) и кателицидин (LL-37), причем экспрессия обоих пептидов возрастает при псориазе, но не при атопическом дерматите. Следует отметить, что возрастание экспрессии HBD-2 и LL-37 происходит в ответ на провоспалительные цитокины и цитокины типа I (ФНО-а, ИЛ-10 и ИНФ-у) и подавляется цитокинами типа II (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13).

Такая разница в экспрессии антимикробных пепетидов помогает объяснить, почему примерно 30% пациентов с атопическим дерматитом стадает бактериальными или вирусными инфекциями по сравнению всего лишь с 7% пациентов с псориазом, несмотря на то, что кожный барьер нарушен при обоих заболеваниях. Различной экспрессией антимикробных пептидов объясняется также тот факт, что, несмотря на частую колонизацию Staphylococcus aureus у пациентов с псориазом, их состояние после лечения антибиотиками не претерпевает заметных изменений, в то время как такое лечение пациентов с атопическим дерматитом часто приводит к значительному улучшению.

Белки S100 — это большое семейство димерных протеинов с низким молекулярным весом, которые связывают кальций и другие дивалентные катионы. SD100A2, S100A7 (псориазин) и гетеродимер S100 А8/А9 (калпротектин) избыточно экспрессированы в псориатических очагах. Эти белки демонстрируют хемотаксическую и антимикробную активность, причем последнюю благодаря секвестрации ионов цинка. Также было обнаружено, что они функционируют как лиганды TLR4 на CD8+ Т-клетках, снижая уровень экспрессии ИЛ-17 и индуцируя аутоиммунные реакции.

Дендритные клетки при псориазе под действием фермента NO-синтазы вырабатывают большое количество оксида азота, который запускает многочисленные механизмы сигнальной трансдукции. И, наконец, компонент комплемента СМ5а является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и может способствовать скоплению нейтрофилов в роговом слое кожи при псориазе. Интересно, что он также является самым мощным хемоаттрактантом для дендритных клеток в препаратах псориатических чешуек. Многие из этих медиаторов регулируются толл-подобными рецепторами, создавая механизм, посредством которого система естественного иммунитета может быстро распознать широкий спектр патогенов по ассоциированным с ними молекулярным моделям.

Цитокиновая сеть при псориазе.
Интерферон-у вырабатывается Thl-клтеками, а ФНО-а — активированными Т-клетками и дендритными клетками. Интерферон-у усиливает образование дендритными клетками ИЛ-23.
В свою очередь ИЛ-23 обеспечивает поддержку и рост популяции CD4+Т-клеток, обозначаемых Тh17 и Th22, которые характеризуются выработкой ИЛ-17 и ИЛ-22 соответственно.
CD8+Т-клетки в основном обнаруживаются в эпидермисе, и их приход в эпидермис необходим для развития элементов сыпи.
Действуя синергично, ИЛ-17, ФНО-а, интерферон-у, ИЛ-22 запускают врожденные защитные реакции кератиноцитов, включающие секрецию противомикробных пептидов, например человеческого β-дефензина 2 (human-β-defensin 2—hBD-2), ИЛ-8 и других хемокинов, а также выработку факторов роста, например фактора роста опухолей-а (TGF-а), амфирегулин (AREG), ИЛ-19, ИЛ-20.
Кератиноциты также вырабатывают ИЛ-7 и ИЛ-15, которые способствуют поддержанию популяции и функциональной активности CD8+T клеток, а также ИЛ-18, который благодаря ИЛ-12 влияет на дендритные клетки, что еще больше усиливает продукцию интерферона-у Т-клетками.

в) Эйкозаноиды при псориазе. Роль эйкозаноидов при псориазе остается неясной. Уровни свободной арахидоновой кислоты, лейкотриена И-4,12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в очаговой коже значительно повышены, в то время как уровни простагландинов Е и F2a увеличены менее, чем в два раза.

г) Факторы роста. При псориазе наблюдается избыточная экспрессия многих факторов роста. Члены семейства факторов эпидермального роста (ФЭР) индуцируют свое собственное производство в кератиноцитах, в том числе выработку трансформирующего фактора роста а, амфирегулина (ARE6) и гепарин-связывающего, подобного эпидермальному фактору роста Исследования модели ксенографта у мышей показали уменьшение эпидермальной гиперплазии после опосредуемой антителами нейтрализации ARE6.

Активизация рецептора подобного эпидермальному фактору роста стимулирует синтез кератиноцитами фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), что возможно объясняет давно наблюдаемый факт связи ангиогенных свойств нормальной и псориатической кожи с эпидермисом. В псориатической коже кератиноцитами избыточно экспрессируется фактор роста нервной ткани (ФРНТ), и количество рецепторов ФРНТ в периферических нервах очаговой кожи увеличивается. Было показано, что псориатические очаги пропадают после денервации участка кожи, а у мышей с пересаженными очагами явления псориаза улучшаются после блокады фактора роста нервов.

Кроме того, была задокументирована связь между концевыми нервными волокнами и ДК кожи, и было показано, что нейропептиды могут модулировать функцию ДК. Паракринные факторы роста, которые генерируются вне эпидермиса, также могут играть важную роль в стимулировании гиперплазии эпидермиса при псориазе, включая инсулиноподобный фактор роста-1 и фактор роста кератиноцитов.

д) Протеазы и их ингибиторы. Для псориатического очага характерна избыточная экспрессия нескольких классов протеиназ как кератиноцитами, так и лейкоцитами. Металлопротеиназы высвобождают ФНО-a, несколько факторов, подобных эпидермальному фактору роста, и многие другие цитокины и факторы роста из их сцепленных с мембраной прекурсоров. Эластаза лейкоцитов также участвует в высвобождении подобных эпидермальному факторов роста. Сериновые протеазы непосредственно воздействуют на активируемые протеазами рецепторы.

Каждый из этих механизмов может участвовать в стимуляции пролиферации кератиноцитов. Ингибиторы протеаз элафин, серпин В3 и серпин В13 (хурпин) входят в число наиболее избыточно экспрессированных генов в псориатических очагах, что позволяет предположить активное участие механизмов гомеостаза в регуляции протеолитической среды псориатических очагов.

е) Интегрины. Некоторые наблюдения предполагают раннее участие в псориазе интегринов а5 и их лиганда фибронектина. Содержание фибронектина в псориатическом эпидермисе возрастает. Было предположено, что фибронектин получает доступ в эпидермис через зоны фенестрации в эпидермальной базальной мембране.

Для рецепторов фибронектина (а5-интегринов) характерна слабая экспрессия в здоровой коже, но более выраженная в непораженной коже больных псориазом, а также в псориатических очагах, при этом фибронектин селективно усиливает пролиферацию кератиноцитов, полученных из внешне неизмененной кожи больных псориазом. Рецепторы коллагена и ламинина-5 (α2β1 и α3β1—интегрины, соответственно) в нормальной коже находятся только в базальном слое, но в процессе регенеративного созревания активно вырабатываются в кератиноцитах надбазального слоя.

Интересно, что стимуляция экспрессии β1-интегринов в надбазальном слое приводит к гиперплазии эпидермиса. И наконец, поступление и длительное нахождение CD8+ Т-лимфоцитов в эпидермисе требует связывания коллагена IV типа al|3l интегрином и связывания Е-кадгерина αЕβ7 интегрином, соответственно.

ж) Сигнальная трансдукция. Как и можно было предположить с учетом множества отклонений в межклеточной сигнализации, в псориатическом эпидермисе нарушены сразу несколько механизмов сигнальной трансдукции, включая рецептор-ассоциированную тирозинкиназу, активируемую митогенами протеинкиназу, Akt, STAT, киназы семейства Sre, Wnt, и механизм NF-кВ. Эти аномальные процессы воздействуют на активацию и перемещение иммуноцитов, а также на пролиферацию, дифференцировку и выживание кератиноцитов. Как описано ниже, многие из вариантов чувствительности, которые ассоциируются с развитием псориаза, играют роль в регуляции этих сигнальных механизмов, в особенности сигнальной системы NF-kB.

Это сложная для изучения область, поскольку эксперименты в области передачи сигнала обычно проводятся на культуре клеточных линий, в то время как стимуляция проявлений псориаза требует межклеточного взаимодействия и дифференцировки, которые можно получить только in vivo. На животных моделях можно изучить нарушения передачи сигнала на уровне функций. Формат книги не позволяет детально описать эти каскады реакций при псориазе и животные модели, которые использовались для их изучения. Интересующиеся читатели могут более детально ознакомиться с проблемой в ряде обзоров по ссылкам.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Генетика в патогенезе псориаза"

Оглавление темы "Псориаз.":