а) Острые побочные эффекты. К побочным эффектам ПУВА-терапии относятся реакции непереносимости лекарств, а также побочные эффекты комбинированного воздействия псоралена и УФА-облучения. При приеме внутрь 8-МОР (0,6-0,8 мг/кг) наблюдается высокая частота явлений тошноты (у 30% пациентов) и рвоты (у 10% пациентов), что может потребовать прекращения лечения. Механизм этого побочного действия неизвестен. Эти побочные эффекты чаще наблюдаются при приеме жидких препаратов по сравнению с кристаллическими, вероятно, из-за более высоких уровней псоралена в сыворотке. В случае 5-МОР тошнота практически отсутствует даже при дозах до 1,8 мг/кг веса тела.

К нежелательным острым эффектам комбинированного действия псораленов и УФА относятся неожиданно тяжелые отсроченные реакции эритемы. Могут возникнуть тяжелые ожоги с образованием пузырей, и в редких случаях может потребоваться госпитализация. Если поражаются обширные участки кожи, могут развиться системные симптомы избыточной фототоксичности, такие как лихорадка и общее недомогание. Для облегчения этих симптомов могут потребоваться нестероидные противовоспалительные препараты и местные и системные кортикостероиды, но их следует применять как можно раньше.

Некоторые пациенты испытывают стойкий зуд в ходе ПУВА-терапии, особенно после незначительной передозировки УФА, а в редких случаях на ограниченных участках ощущается жгучая боль. Механизм этого феномена неизвестен, на гистамин такие симптомы не реагируют. При продолжении лечения эти явления обычно затухают. Феномен передозировки чаще проявляется на тех участках тела, которые обычно не подвергаются воздействию солнечного света. При тщательном соблюдении дозиметрических критериев можно уменьшить эти побочные эффекты до приемлемого уровня. В случае 5-МОР опасность передозировки значительно меньше, чем при приеме 8-МОР.

Очень редкими побочными эффектами ПУВА-терапии являются высыпания по типу полиморфного фотодерматоза, акнеподобные сыпи, подногтевые геморрагии, вызванные фототоксическими реакциями в ногтевом ложе, и иногда гипертрихоз в области лица. Эти явления исчезают при прекращении лечения. В отдельных случаях сообщалось об обострении системной красной волчанки и буллезного пемфигоида в ходе ПУВА-терапии.

б) Лабораторные данные. Анализ лабораторных данных в нескольких крупномасштабных исследованиях не показал значительных отклонений в лабораторных показателях у пациентов, получающих ПУВА-терапию в течение длительного периода времени. Серии лабораторных исследований, проведенные в течение нескольких лет, не обнаружили существенных свидетельств в пользу нарушения функции печени. Биопсия печени через один год терапии не выявила гепатотоксичности. Данные о функциональных нарушениях почек отсутствуют. В нескольких крупномасштабных исследованиях отрицается связь между ПУ ВА-терапией и появлением антиядерных антител.

в) Потенциальные отдаленные риски фотохимиотерапии:

1. Хроническое актиническое повреждение. Многократное фотоповреждение кожи может привести к кумулятивной травме, независимо от того, вызвана ли она солнечным светом, источником искусственного УФ или ПУВА-терапией. Хроническое воздействие ПУВА способно привести к изменениям, которые напоминают фотостарение кожи и добавляются к повреждениям вследствие инсоляции.

Вызванные ПУВА очаги лентиго и генерализованный лентигиноз возникают в результате многократного и длительного лечения и обычно связаны с высокими кумулятивными дозами УФА и большим количеством сеансов. Очаги лентиго имеют неравномерные границы и неоднородную пигментацию. Повышенный риск меланомы кожи с такими лентиго не связан, но косметический эффект может беспокоить пациентов.

2. Канцерогенез. Канцерогенность для кожи — основная проблема длительной ПУВА-терапии, которая связана с высокими кумулятивными дозами УФА. ПУВА-терапия относится к фотоканцерогенам. У лабораторных животных 8-МОР и 5-МОР однозначно вызвали рак кожи при уровнях лекарства и УФА-облучения, сравнимых с уровнями при ПУВА-терапии. Этот риск связан с повреждением ДНК, но индуцируемое ПУВА-терапией подавление иммунных реакций может играть дополнительную роль. Этот риск следует оценить относительно потенциальных выгод терапии.

Исследования отдаленных последствий ПУВА-терапии сталкиваются с тем фактом, что пациенты, особенно с тяжелым псориазом, как правило, ранее уже подвергались другим канцерогенным методам терапии, таким как ионизирующее излучение, УФБ-терапия, прием метотрексата применение дегтя или мышьяка, а точные данные об использовании этих методов отсутствуют.

У пациентов ПУВА-терапии, по сравнению с подобранной группой контроля, значительно повышен риск плоскоклеточной, но не базальноклеточной карциномы, при этом уровень возрастания риска зависит от дозы. Все еще остается неуверенность в том, что причиной этого риска является только ПУВА-терапия, поскольку многие из таких пациентов ранее подвергались избыточному воздействию солнечного излучения и другим методам лечения с канцерогенным потенциалом, в том числе мышьяком, УФБ, циклоспорином и антиметаболитами. В частности, высокие дозы предшествующей УФБ-терапии повышают риск немеланомного рака кожи у пациентов ПУВА-терапии. Повышенный риск развития любого вида рака кожи вследствие системной ПУВА-терапии не доказан для не относящейся к европеоидной расе популяции.

Согласно одному исследованию, гениталии мужчин, ранее лечившихся дегтем и УФБ-облучением, особенно подвержены канцерогенезу вследствие ПУВА, но этот риск не возрастал, если применялась только ПУВА-терапия. В ретроспективном исследовании из Франции, которое включало 5400 пациентов, получавших ПУВА-терапию в период между 1978 и 1998 гг., случаев рака кожи гениталий выявлено не было, несмотря на тот факт, что гениталии не были защищены. Этот факт указывает на то, что защита гениталий не является абсолютно необходимым условием для ПУВА-терапии.

Канцерогенность сочетания 5-МОР и УФА у пациентов, получавших ПУВА-терапию, документально не зарегистрирована, но в модельных системах мутагенность 5-МОР была похожей на мутагенность 8-МОР.

Stern et al. сообщили, что из 1380 пациентов, включенных в когортное исследование, получившее название «Исследование в 16-ти центрах отдаленных результатов ПУВА-терапии», у 23 пациентов развилось 26 кожных меланом, инвазивных или in situ, в течение примерно 25 лет. Повышенный риск меланомы начинал проявляться через 15 лет после первоначального воздействия ПУВА-терапии. Этот риск был выше у пациентов, получавших высокие дозы ПУВА, и возрастал с течением времени. Тем не менее, авторы заключают, что наблюдаемый риск меланомы не является абсолютным противопоказанием для ПУВА.

Скорее следует взвесить риски, как меланомы, так и плоскоклеточной карциномы при ПУВА-терапии, относительно значительной эффективности этого метода лечения и сопоставить их с рисками других методов лечения. Кроме того, повышенного риска меланомы пока не наблюдалось ни в одном из крупномасштабных исследований из Европы; несколько других исследований из США не показали повышенного риска меланомы у пациентов, получавших ПУВА-терапию. Следует отметить, что риски ПУВА-терапии изучались гораздо более тщательно, чем риски других методов лечения, применяемых при тяжелом псориазе, в частности иммуносупрессивных препаратов, особенно циклоспорина.

Такие терапии существенно повышают риск рака в популяциях, которые с меньшей вероятностью подвержены действию известных кожных канцерогенов, таких как УФБ, чем пациенты с тяжелым псориазом. Раннее обнаружение злокачественных трансформаций, благодаря тщательному и долговременному последующему контролю, и обучение необходимым мерам пациентов ПУВА-терапии помогают уменьшить отдаленную заболеваемость и смертность, связанную с этим видом терапии. Этому же способствуют и терапевтические режимы с низкой кумулятивной дозировкой.

Исследование 944 шведов и финов и 158 финов с псориазом не выявило связи между раком кожи и ТМР или ПУВА-терапией в составе 8-МОР в виде ванны, эти результаты обнадеживают. Исследования с применением математической модели указывают, что наблюдаемый риск плоскоклеточной карциномы гораздо выше при ПУВА-терапии, чем при УФБ, но канцерогенный риск узкополосного УФБ по сравнению с ПУВА неизвестен, поэтому решающее значение будет иметь контроль отдаленных результатов этой терапии у больных псориазом.

3. Офтальмологические эффекты. Данные исследований на животных свидетельствуют о риске преждевременного образования катаракты вследствие ПУВА-терапии, но клиническая оценка не указывает на повышенный риск помутнения хрусталиков даже у пациентов, которые пренебрегают тщательной защитой глаз во время длительной ПУВА-терапии.

в) Отбор пациентов и противопоказания для фототерапии. В виду отдаленных потенциальных рисков ПУВА-терапии оценка пациентов должна опираться на сопоставление рисков и пользы для каждого конкретного больного. Если планируется только короткий курс терапии, как например, для профилактики фотодерматозов, выгоды перевешивает риск. При лечении злокачественного заболевания, такого как КТКЛ, отдаленные риски можно не учитывать, поскольку другие методы лечения несут с собой еще большую степень таких рисков. Основные проблемы связаны с долговременным лечением псориаза, что является самым распространенным показанием для ПУВА-терапии.

Тщательный отбор пациентов является обязательным, при этом следует учитывать, что отдаленные риски альтернативных терапий могут быть не меньше, а просто не так хорошо документально зафиксированы. Стандартные рекомендации опубликованы.

ПУВА-терапия не рекомендуется во время беременности, при прохождении ПУВА-терапии женщинам следует соблюдать меры контрацепции. Эта предосторожность рекомендуется только для соблюдения абсолютной безопасности, поскольку нет данных о тератогенности индивидуально для 8-МОР, а УФА не проникает через брюшную стенку и стенку матки. Более того, ретроспективное исследование 256 родов в когорте пациентов из «Исследования отдаленных результатов ПУВА-терапии в 16-центрах» не выявило врожденных дефектов. Однако следует подчеркнуть, что реПУВА-терапия включат в себя риск тератогенности ретиноидов.

Тяжелое нарушение функции печени и почек обычно считается противопоказанием для ПУВА-терапии, поскольку могут быть нарушены метаболизм и выведение псораленов из организма. ПУВА также противопоказана пациентам с диагнозом заболеваний, которые ухудшаются под действием света или индуцируются световым воздействием, таких как красная волчанка, порфирия (но, как упоминалось выше, ПУВА-терапия может индуцировать фототолерантность в случае эритропоэтической протопорфирии) и пигментная ксеродерма. Вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид могут обостряться при применении ПУВА.

Пациенты с хроническим актиническим повреждением и историей кожного рака подвержены более высокому риску развития новых злокачественных очагов. Предшествующий прием мышьяка и лечение методом ионизирующей радиации также повышают риск немеланомного рака кожи. Пациентам с иммунодефицитом, вероятно, также не следует назначать ПУВА-терапию, хотя это вопрос еще окончательно не выяснен. Как указывалось выше, ПУВА-терапию можно применять у ВИЧ-положительных пациентов. Катаракты и афакия не являются противопоказаниями, если применяется адекватная защита глаз.

г) Выводы и перспективы. ПУВА-терапия является высокоэффективным методом лечения некоторых дерматологических заболеваний. Несмотря на обширный клинический опыт, документально подтверждающий безопасность краткосрочной ПУВА-терапии при ее применении согласно стандартизированным протоколам, потенциальные отдаленные последствия все еще четко не определены. Таким образом, при принятии решения о проведении ПУВА-терапии следует учесть наличие других эффективных методов лечения с меньшей степенью риска. Соотношение риска и пользы при применении ПУВА-терапии варьирует в зависимости от конкретного заболевания.

Тяжелый распространенный псориаз относится к изнуряющим пациента заболеваниям, которые могут приводить к нарушениям профессиональной, социальной и личной жизни. Спустя почти три десятилетия опыта применения ПУВА для лечения псориаза стало очевидным, что эта терапия дает многим пациентам шанс вернуться к нормальной жизни. Для инвалидизирующей формы псориаза выбор терапии осуществляется не между риском и безопасностью, а между различными методами (метотрексатом, циклоспорином, УФБ и биологическими препаратами), ни один из которых не является абсолютно безопасным.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Фотофорез (экстракорпоральная ПУВА, ЭКП) при болезнях кожи"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.9.2019