Пестрая порфирия - краткий обзор:

- Частота встречаемости составляет почти 1:300 в Южной Африке; относительно редко встречается в других странах, за исключением Чили.

- Аутосомно-доминантное заболевание, в основе которого лежит дефицит протопорфириногеноксидазы.

- Начало заболевания на втором или третьем десятилетии жизни; редко возникает до пубертатного периода.

- Кожные симптомы неотличимы от таковых при поздней порфирии кожи; острые приступы сходны с таковыми, которые могут возникать при острой интермиттируюгцей порфирии (нейродермальная порфирия).

- В Южной Америке и Чили были выявлены «founder»-мутации.

а) Эпидемиология. Пестрая порфирия (ПП) встречается повсеместно в мире, но наиболее распространена в Южной Африке и Чили, в основном благодаря эффектам "founder"-мутаций, наблюдаемым в обеих странах. В Южной Африке эта форма порфирии довольно сильно распространена среди лиц европеоидной расы и так называемых цветных (Cape-coloured) южно-африканцев. Значительная распространенность в европеоидной популяции берет свои корни от пары ранних датских поселенцев, которые эмигрировали из Нидерландов с Южную Африку в 1688 г. Частота пестрой порфирии (ПП) в Южной Африке самая высокая в мире, заболевание поражает почти одного из 300 человек в белой популяции.

б) Этиология. Причиной пестрой порфирии является снижение активности протоген-окидазы. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Протоген-оксидаза — интегральный белок внутренней митохондриальной мембраны, который катализирует окисление протогена IX в ПРОТО, удаляя у протогена IX шесть атомов водорода. Эта реакция может также протекать без помощи фермента, но, по-видимому, фермент необходим для нормального синтеза гема. Фермент действует специфично на протоген IX, предпоследнюю стадию в процессе синтеза гема. Копроген I или III и уроген I или III не являются субстратами для этого фермента. Протоген-оксидаза, изолированная из печеночной митохондрии крыс, как было показано, имеет молекулярную массу 51 кДа, для катализирования окисления протогена в ПРОТО требуется молекулярный кислород.

Протоген-оксидаза человека кодируется структурным геном с таким же названием, ген протоген-оксидазы, который был выделен на хромосоме 1q22—23, занимает 8 кб и состоит из 13 экзонов. Нозерн-блоттинг образцов, взятых из различных тканей, указывает на наличие единичного транскрипта размером 1,8 кб, который кодирует белок, состоящий из 477 аминокислот. Были обнаружены многочисленные мутации, включая "founder"-мутации в Южной Африке (R59W) и Чили (1239delTACAC).

в) Клиника. Клиническая картина пестрой порфирии (ПП) включает в себя признаки как ППК, так и ОИП, которые могут наблюдаться одновременно. Главное отличие между пестрой порфирией (ПП) и поздней порфирией кожи (ППК) заключается в том, что кожные признаки обычно развиваются при пестрой порфирии в более раннем возрасте (на втором и третьем десятилетии жизни), чем при поздней порфирии кожи (ППК) (на четвертом и пятом десятилетии). Главное отличие между пестрой порфирией и острая интермиттирующая порфирия (ОИП) состоит в том, что при пестрой порфирии (ППК) намного реже наблюдаются острые приступы. В Южной Африке широкое потребление домашних алкогольных напитков (кафрское пиво) и перегрузка алиментарным железом, попадающим в пищу из посуды, считаются значимыми факторами в развитии клинической картины болезни. Таким образом, ПП, встречающаяся у потомков датских эмигрантов в Южной Африке, достаточно сильно отличается от ППК, наблюдаемой у коренной черной популяции.

Как отметил Dean, касательно группы, которую он определил как цветные (Cape-coloured) (потомки белых европейцев и эмигрантов из Индии, которые заключали браки с коренным чернокожим населением), ПП и ППК могут быть выделены в одной и той же семье.

1. Кожные проявления пестрой порфирии (ПП). Кожные поражения при пестрой порфирии неотличимы от таковых при поздней порфирии кожи и наследственной копропорфирии (НКП). К ним относятся буллы и эрозии на коже, подверженной солнечному излучению. Также наблюдаются гиперпигментация, милиа, гипертрихоз и повышенная ранимость кожи. По-видимому, они чаще встречаются в жарком климате Южной Африки и реже наблюдаются у больных из стран с более холодным климатом. Пузыри часто содержат примесь крови, медленно заживают с образованием рубцевания и мили. В редких случаях у пациента имеется анамнез острой кожной солнечной фоточувствительности, которая возникает во время или вскоре после периода облучения; к признакам такой фоточувствительности могут относиться жжение, эритема и отек.

При хроническом состоянии изменения кожи могут включать утолщение и рубцевание. Некоторые полагают, что пигментация меланина может снижать тяжесть ассоциированных с солнечным светом кожных поражений. Кожные проявления не сочетаются у большинства пациентов с острыми приступами и, в общем, у мужчин с большей вероятностью развиваются ППК-подобные кожные симптомы, в то время как женщины больше подвержены ОИП-подобным острым приступам.

2. Нейровисцеральные симптомы. Они идентичны тем, что развиваются при острой периодической порфирии и наследственной копропорфии и представляют собой приступы абдоминальной боли, запор, рвоту, мышечную слабость и нейропсихические симптомы, такие как ступор и кома. Факторы, которые провоцируют приступы ОИП, по-видимому, также вызывают ПП (различные препараты, голодание и т.д.). Из-за потенциального риска для жизни всем пациентам с кожными симптомами ПИК должен проводиться скрининг на ПП.

Эти клинические симптомы редко развиваются до пубертатного периода, за исключением редких гомозиготных пациентов, у которых кожные признаки могут проявляться вскоре после рождения. Помимо раннего начала кожных симптомов, по неизвестным причинам у таких пациентов часто развивается гипостатура и маленькие кисти с укорочением пальцев.

г) Анализы при пестрой порфирии (ПП). Во время острых приступов ПП отмечается повышение уровней АЛК и ПБГ в моче (может быть положительным тест Уотсона-Шварца), а в межприступном периоде наблюдается характерное снижение этих показателей до нормальных значений, в то время как у пациентов с ОИП уровни АЛК и ПБГ в моче сохраняются повышенными как во время приступов, так и между ними. Другой характерной чертой, позволяющей различить два этих заболевания, является экскреция порфиринов с калом. У бессимптомных пациентов с ПП обычно, но не всегда, отмечается значительное повышение ПРОТО и КОПРО в кале между приступами. Эти показатели могут некоторым образом изменяться во время острых приступов, и уровень ПРОТО обычно превышает уровень КОПРО. При ОИП содержание порфиринов в кале не повышено в межприступном периоде, а во время приступов обычно повышается лишь незначительно. Считается, что определенные паттерны экскреции порфиринов с калом и мочой могут помочь различить пеструю порфирию и ППК.

При пестрой порфирии УРО в моче повышен умеренно, а уровень КОПРО в моче обычно превышает уровень УРО. Это является значительным отличием от активной ППК, при которой наблюдается обратная картина (то есть уровень УРО в моче обычно в несколько раз выше КОПРО). Опять же, при ПП уровень порфиринов кала обычно превышает 500 мкг/г сухого веса более чем у 90% пациентов, тогда как при ППК столь высокое содержание порфиринов в кале отмечается лишь у 1 % пациентов. Кроме того, соотношение ПРОТО к КОПРО в кале при ПП обычно составляет более 1,5:1,0, в то время как при ППК это соотношение почти всегда ниже 1:1 вследствие повышенного содержания ИЗОКОПРО, характерного для последнего заболевания. Типы экскреции порфиринов с калом, характерные как для ПП, так и для ПК, были выявлены у разных членов одной семьи.61'62 Это привело к предположению, что измерение уровня желчных порфиринов может быть решающим в подтверждении диагноза ПП, если тип экскреции порфиринов является неоднозначным. Разведенные в солевом растворе образцы плазмы пациентов с ПП имеют характерную флуоресцентную эмиссию спектра (пик эмиссии 626 нм), что также может использоваться для дифференциальной диагностики этого заболевания от других форм острой порфирии, ППК, ЭП и отравления свинцом.

д) Гистология пестрой порфирии (ПП). Гистопатологические изменения при пестрой порфирии неотличимы от таковых при поздней порфирии кожи (ППК).

е) Дифференциальная диагностика. Дифференциальная диагностика пестрой порфирии должна рассматриваться с двух позиций. Кожные поражения пестрая порфирия идентичны таковым при поздней порфирии кожи (ППК), и в связи с этим дифференциальная диагностика должна проводиться с буллезными поражениями, а также другими фоточувствительными состояниями. Также должен рассматриваться вариант ВЭП, но последняя обычно начинается в раннем детском возрасте и характеризуется значительным дефицитом активности эритроцитарной уроген-декарбоксилазы и повышенными эритроцитарного ПРОТО, а также ИЗОКОПРО в кале. Наследственная копропорфирия характеризуется повышенной экскрецией копропорфирина III с мочой и калом. Значительно повышенный уровень (обычно в 10-100 раз) копропорфирина кала, более 90% которого относится к III изомеру, постоянно присутствует у этих пациентов. Наличие кожных симптомов позволяет исключить ОИП. Определение концентраций АЛК и ПБГ в моче может помочь исключить ППК и ГЭП. Скрининг членов семьи путем измерения уровня порфиринов кала может также помочь в дифференцировании ПП и ППК.

Острые приступы боли в животе и неврологические симптомы идентичны таковым при острой интермиттирующей порфирии (ОИП). Решающими для постановки диагноза являются измерение ПРОТО в кале и желчи и определение спектра флуоресценции плазмы. При НКП могут отмечаться схожие острые приступы, но для этого заболевания диагностическим критерием является значительное повышение уровней КОПРО III в кале.

ж) Лечение пестрой порфирии (ПП). Профилактическое и симптоматическое лечение острых приступов при пестрой порфирии такое же, как при ОИП, включая избегание приема провоцирующих лекарственных препаратов и нагрузку глюкозой, а также инфузии гематина. В отличие от ППК, данных за избыток железа при ПП нет, а следовательно флеботомия и противомалярийные средства являются неэффективными.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Наследственная копропорфирия (НКП) - этиология, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.11.2018