Острая интермиттирующая порфирия - краткий обзор:

- Наиболее распространенная из острых порфирий.

- Аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное недостаточностью порфобилиногендеаминазы, также известной как гидроксиметилбилансинтетаза (ГМБС).

- Частота составляет от 1-2:100000.

- Начало заболевания на втором-четвертом десятилетии жизни; редко возникает до пубертатного периода.

- Отмечаются острые неврологические приступы, но нет фоточувствительности или кожных проявлений.

а) Эпидемиология. Эта форма порфирии возникает повсеместно, и заболеваемость в популяции составляет около 1,5:100000, однако чаще всего она встречается в Скандинавии, особенно в Лапландии (1:1000). Острая интермиттирующая порфирия (ОИП) практически никогда не начинается до пубертатного периода. Большинство опубликованных данных указывает на преимущественное поражение женщин, при половом соотношении от 1,5:1 до 2:1.

б) Этиология. Острая интермиттирующая порфирия (ОИП) развивается вследствие дефицита ПБГ-деаминазы — третьего фермента в биосинтезе гема. Этот фермент объединяет четыре молекулы понопиррола ПБГ с образованием линейного тетрапиррола гидроксиметилбилана, который спонтанно циклизуется с формированием первичного порфириногена или тетрапиррола, известного как уроген I. В зависимости от типа расположения молекул ПБГ, возможно несколько различных изомеров тетрапирролов.

Единственное различие между I и III типами порфириногенов заключается в том, что одно из четырех пиррольных колец «выворачивается наизнанку». Лишь два из них (I и III), как стало известно, встречаются в процессе синтеза гема у млекопитающих. ПБГ-деаминаза была выделена из эритроцитов человека, было показано, что она имеет молекулярную массу около 37 kd и оптимальный pH 8,2. У пациентов с ОИП активность ПБГ-деаминазы составляет около 50% от таковой у здоровых людей, что согласуется с аутосомно-доминантным типом наследования. Снижение уровней ПБГ-деаминазы частично блокирует синтез гема, что, в свою очередь, уменьшает регуляторный пул гема и приводит к дерепрессии синтеза мРНК АЛК-синтазы.

Ген БПГ-деаминазы (PBGD) клонирован и описан. Две изоформы, одна общая и вторая специфическая эритроидная кодируются структурным геном, локализованным на хромосоме 11q23=>11qter. Он содержит 15 экзонов, распределенных на протяжении 10 кб ДНК. Две изоформы фермента кодируются двумя индивидуальными мРНК, образующимися из двух перекрывающихся транскрипционных юнитов. Первый (идущий вверх) является активным во всех тканях, и его промотор имеет некоторые характеристики конститутивных «генов домашнего хозяйства», в то время как второй, расположенный на 3 кб ниже, активен только в эритроидных клетках и проявляет структурную гомологию с промоторами гена β-глобина.

Различный сплайсинг дает начало двум изомерам молекул, слегка различающимся по размерам. На сегодня получены данные более чем о 200 мутациях в локусе ПБГ-деаминазы, включая делеции, инсертационные, бессмысленные и сплайсинговые мутации.

Концентрация ПБГ-деаминазы является второй наименьшей среди всех ферментов в синтезе гема; самой низкой является концентрация АЛК-синтазы. Это позволяет предположить, что дополнительные факторы (генетические или приобретенные), влияющие на активность ПБГ-деаминазы, могут иметь важное регуляторное значение на уровень синтеза гема. Следовательно, если избыточное количество ПБГ образуется из-за повышенной активности АЛК-синтазы, как часто наблюдается при острых печеночных порфириях, может происходить лишь частичное превращение этого монопиррола в уроген I. Эти факторы являются причиной повышенных уровней ПБГ в моче, характерных для приступов острой печеночной порфирии.

Активность ПБГ-деаминазы редуцируется почти в 50% тканей у пациентов с ОИП, и в настоящее время полагают, что она является основным ферментным патологическим изменением при этом аутосомно-доминантном заболевании. Существует вариант ОИП (встречающийся примерно в 10% случаев), при котором дефект ПБГ-деаминазы ограничен не-эритропоэтическими тканями вследствие мутаций в экзоне 1, который свободен от эритроидной мРНК.

в) Клиника острой интермиттирующей порфирии (ОИТ). Менее 10% латентных носителей дефекта ПБГ-деаминазы когда-либо экспрессируют клинический фенотип. Следовательно, один лишь дефект гена, судя по всему, является незначительным, если только пациент не подвергается дополнительным триггерным факторам, среди которых особенно следует отметить определенные лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты цитохрома Р450. Клинические симптомы ОИП могут также быть связаны с эффектами избыточных предшественников порфиринов или истощением гема в вегетативной нервной системе.

Острые приступы порфирии характеризуются болью в животе (у 80-90% пациентов с ОИП), неврологическими и психиатрическими симптомами, которые могут быть схожи с таковым при ряде заболеваний. Боль может быть диффузной или локализованной и часто бывает интермиттирующей и спастической. Рвота и запоры являются частыми сопутствующими симптомами. Может встречаться невысокая лихорадка и лейкоцитоз, что чрезвычайно затрудняет дифференциальную диагностику. По этой причине многие пациенты с острой периодической порфирией подвергаются многочисленным диагностическим лапаротомиям, прежде чем им будет поставлен верный диагноз. Между приступами у пациентов часто отмечается полное отсутствие каких-либо симптомов.

Приступы часто спровоцированы приемом лекарственных препаратов, часть которых перечислена в таблице ниже. Острые приступы ОИП могут сопровождаться судорогами, особенно у пациентов с гипонатриемией, вызванной рвотой и неадекватной регидратацией. Периферическая нейропатия является основной составляющей клинического синдрома у многих пациентов, варьируя от чувствительной (локализованная боль) до двигательной (слабость, прогрессирующая до генерализованного вялого паралича). Пациенты могут умереть во время атаки, обычно из-за дыхательной недостаточности, или же она может утяжеляться постепенно, хотя остаточная мышечная слабость может быть постоянной.

При острой интермиттирующей порфирии (ОИП) нет кожной фоточувствительности. Это логично, так как аномальная экскреция при этом заболевании включает преимущественно нефотосенсибили-зирующие предшественники порфиринов АЛК и ПБГ.

г) Анализы при острой интермиттирующей порфирии (ОИП). Первичный дефект гена при острой интермиттирующей порфирии (ОИП) приводит к дефициту ПБГ-деаминазы, что вызывает избыточную экскрецию АЛК и ПБГ с мочой. Уровни порфирина в моче могут быть также слегка повышены. Экскреция АЛК и ПБГ во время острого приступа может достигать 100 мг/сутки. В течение ремиссии она снижается, но обычно остается выше нормальных значений. Это является отличительным признаком от ПП и НКП, при которых экскреция АЛК и ПБГ с мочой в межприступные периоды часто остается нормальной.

Существует два быстрых скрининг-теста для исследования свежесобранной мочи на повышенный уровень ПБГ. Первый метод включает простое воздействие на мочу яркого солнечного света в течение нескольких часов. Изменение цвета на темно-красный позволяет предполагать, но не доказывает, избыточное содержание порфобилиногена, поскольку порфобилин, другой темный пигмент, также может образовываться под воздействием света в моче пациентов с острой периодической порфирией. Второй скрининг-тест, известный как тест Hoesch, является более точным и заключается в простой процедуре определения избыточного ПБГ в моче. Две капли свежей мочи добавляются к 2 мл реагента Эрлиха (3 г р-диметиламинобензальдегида, растворенного в 125 мл ацетиловой кислоты и 24 мл перхлорной кислоты). Однотонный вишнево-красный цвет означает положительный результат.

Этот тест основывается на образовании хромогена из ПБГ и альдегида реагента Эрлиха, который продуцирует красный пигмент с поглощением 552 нм. Классический тест Уотсона-Шварца основывается на таком же принципе. Результаты этих качественных реакций, хотя и потенциально полезных для скрининга, должны подтверждаться количественным суточным измерением АЛК и ПБГ в моче с использованием ионной хроматографии или жидкостной хроматографии высокого разрешения.

д) Гистология острой интермиттирующей порфирии (ОИП). При ОИП не бывает кожных симптомов.

е) Дифференциальная диагностика. Клинические признаки ОИП многообразны и напоминают такое большое количество различных заболеваний, что Waldenstrom назвал это заболевание «имитатором». Дифференциальная диагностика ОИП была обобщена в нескольких превосходных обзорах, и поскольку при данном заболевании кожные симптомы отсутствуют, здесь не обсуждается.

ж) Лечение острой интермиттирующей порфирии (ОИП). Лечения ОИП не существует. Способа излечения ОПП не существует. Основным методом ведения пациентов с острыми печеночными порфириями, включая ОПП, является предотвращение острых приступов. Этого можно достичь минимизацией контактов с порфириногенными лекарствами или химическими веществами. Ведение больных при острых приступах основано на нескольких подходах, включая нагрузку глюкозой (2 л 20% раствора глюкозы в течение 24 часов разделяется на дозы по 500 мл и вводится через центральный венозный катетер). Также рекомендовалось назначение аналога гонадотропин-ри-лизинг-гормона. Внутривенные инфузии гематина в форме аргината гема (Нормосанг®, Orphan Europe, Пэрис или Пангематин®, Ovation Pharmaceuticals Inc) эффективно укорачивают такие приступы.

Провоцирующих факторов, таких как лекарственные средства, половые стероидные гормоны, голодание и т.д., следует избегать.11 Пациентам с ОИП необходимо носить медицинские контрольные браслеты и получить списки препаратов, которые им не рекомендуется принимать. Препараты, которые считаются сравнительно безопасными для пациентов с ОИП, перечислены в таблице ниже.

Рекомендованный в настоящее время терапевтический режим для лечения острых приступов порфирии и дополнительная профилактика/превентивные меры подробно описаны ниже. Эти процедуры применимы для всех пациентов с острыми порфириями, имеющими нейровисцеральные проявления.

Лечение нейровисцеральных приступов при острых порфириях. Большинство пациентов с острой порфирией в настоящее время могут получать эффективное лечение, и жизнеугрожающие состояния, такие как мышечный паралич, дыхательная недостаточность и кома, при своевременном проведении адекватной интенсивной терапии можно предотвратить. Летальность среди нелеченых или получающих недостаточное лечение пациентов с острым приступом порфирии может достигать 10-15%. Сегодня, с появлением терапевтических методов, основанных на механизме заболевания, уровень смертности при острых приступах снизился почти до 2%. В лечении острых приступов порфирии выделяют четыре основных фактора.

Во-первых, немедленно должен быть прекращен прием всех потенциально порфириногенных препаратов, и пациент должен тщательно наблюдаться и при возможности должен быть доставлен в отделение интенсивной терапии. Существует несколько источников, согласно которым лекарственные препараты делятся на относительно безопасные и небезопасные для пациентов с острой порфирией. Дополнительную информацию можно найти на сайте Европейской Ассоциации порфирии (European Porphyria Initiative, EPI).

Во-вторых, должно быть сразу же начато симптоматическое лечение нейровисцеральных проявлений, таких как боль в животе, рвота, тахикардия и судороги. Эти рекомендации взяты из разных источников, включая руководства, опубликованные EPI и Северо-Американским Консорциумом специалистов в области порфирии.

В-третьих, необходимы внутривенные инфузии больших доз углеводов, предпочтительно 400-500 г. глюкозы в сутки с использованием 5% или 10% раствора глюкозы. Одновременно должен достигаться адекватный диурез путем назначения фуросемида с тщательным контролем за уровнями электролитов в сыворотке крови. Пациенты в остром приступе порфирии часто не могут есть и пить из-за тяжелой тошноты и повторной рвоты. Рациональность введения высоких доз глюкозы основана на экспериментальных данных, показывающих, что углеводы подавляют индукцию АЛК-синтазы, первого и ограничивающего уровень синтеза фермента в биосинтезе гема. Исследования в настоящее время показали, что АЛК-синтаза регулируется перксисома пролифератор-активируемым рецептором-γ коактиватором 1a (PGC-1a).

Повышение уровней PGC-1a у мышей увеличивает уровни предшественников гема in vivo, как наблюдается у пациентов во время острых приступов порфирии, в то время как при голодании у модифицированных животных со специфическим печеночным PGC-1a индукция АЛК-синтазы утрачивается, что позволяет порфириногенным препаратам нарушать регуляцию биосинтеза гема. Эти данные говорят о том, что PGC-1a связывает алиментарный статус с биосинтезом гема и острой печеночной порфирией и является обоснованием инфузий высоких доз глюкозы.

К сожалению, многих пациентов такая схема является лишь частично эффективной, и поэтому введение глюкозы рассматривается как адъювантная терапия, применяемая до введения препаратов гематина.

В-четвертых, внутривенное введение аргината гема, которое в настоящее время не одобрено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США, является самым эффективным методом подавления синтеза гема. Обоснование этого подхода заключается в том, что внутривенное назначение высоких доз конечного продукта гема подавляет синтез АЛК-синтазы. Первоначально доступные препараты гематина были достаточно нестабильными и часто вызывали тромбофлебиты. Единственный доступный в настоящее время дериват (аргинат гема) состоит из человеческого гемина и L-аргинина, использующегося в качестве дополнительного вещества для улучшения растворимости и стабильности продукта. Аргинат гема не влияет на коагуляцию и фибринолиз, и частота тромбофлебитов, как и общая частота побочных эффектов, значительно ниже.

Аргинат гема оказывает свое специфическое действие путем коррекции лежащего в основе дефицита гема и восполнения контроля гема путем отрицательной обратной связи над АЛК-синтазой, что, таким образом, снижает избыточную продукцию в печени порфиринов и их предшественников. Аргинат гема следует вводить внутривенно быстро в дозе 3 мг/кг массы тела в день в течение четырех дней. В дальнейшем применение препарата может быть продолжено, если приступ не купирован, однако использовать аргинат гема дольше семи дней не рекомендуется. В США для купирования острых приступов разрешено использование альтернативной формы гема, известной как гемин (Пангематин®). В настоящее время рекомендуется рассматривать вопрос о назначении гемина только после адекватного периода альтернативного лечения (например, 400 г глюкозы/день в течение 1-2 дней).

з) Профилактика приступов острой интермиттирующей порфирии (ОИП). Пациентам необходимо объяснить, что они должны избегать голодания или диет, прекратить прием алкоголя и знать перечень порфириногенных препаратов, таких как барбитураты, сульфонамиды и эстрогены. Лист безопасных и небезопасных препаратов доступен на сайте американского общества порфирии, и, на десяти разных языках, на сайте Европейской Ассоциации порфирии.

Необходимо обследовать всех не имеющих симптомов родственников больного с установленной острой порфирией, используя соответствующие скрининг-методы ферментного дефицита и мутаций для определения типов наследования и риска для пациента.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Пестрая порфирия (ПП) - этиология, клиника, диагностика, лечение"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.11.2018